En studie som kombinerar p-piller Peposertib (M3814) med standardkemoterapi hos patienter med äggstockscancer med en expansion i höggradig serös äggstockscancer och låggradig serös äggstockscancer

Inklusionskriterier:

• DOSEKALATIONSFAS: Kvinnor med återkommande eller ihållande epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer är berättigade. Detta inkluderar, men är inte begränsat till, följande histologiska typer: seröst adenokarcinom (grad 1,2 eller 3/höggradig eller låggradig), endometrioid adenokarcinom, karcinosarkom, mucinöst adenokarcinom, odifferentierat karcinom, klarcelligt adenokarcinom, blandat epitelialt adenoc. , övergångscellkarcinom eller adenokarcinom som inte specificeras på annat sätt

  • OBS: Patienter som har bevis på DDR-brist/HRD är kvalificerade om de befinner sig vid den tidpunkt i sitt sjukdomsförlopp där de är lämpliga kandidater för singelmedel Doxil

• EXPANSIONSFAS: Expansionsfasen kommer samtidigt att tillfalla 2 kohorter, låggradig serös äggstockscancer (LGSOC) och höggradig serös äggstockscancer (HGSOC)

  • Patienter som tillkommit LGSOC-kohorten kommer att ha återkommande eller ihållande låggradig serös äggstockscancer eller serös äggstockscancer av grad 1
  • Patienter som tillkommit HGSOC-kohorten kommer att ha återkommande eller ihållande höggradig serös äggstockscancer
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt definierade responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1-kriterier

• Tidigare terapi:

  • Patienterna måste ha fått minst en tidigare linje av platinabaserad kemoterapi
  • Patienter kan ha fått ett obegränsat antal ytterligare rader av kemoterapi, riktad terapi, biologisk terapi eller hormonell terapi
  • All tidigare behandling riktad mot den maligna tumören, inklusive kemoterapi, biologisk/riktad terapi, immunterapi eller hormonbehandling måste avbrytas minst 4 veckor, en cykel eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) innan studiebehandlingen påbörjas
• Patienter med platinakänslig äggstockscancer är endast berättigade till dosexpansionsfasen om deras läkare anser att PLD skulle vara ett lämpligt behandlingsalternativ för dem. Patienter med platinakänslig äggstockscancer bör också erbjudas alla högre prioriterade studier som de är potentiellt kvalificerade för och/eller platinabaserad kemoterapi eller en PARP-hämmare om de är berättigade till sådan terapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Patienter måste ha en hjärtejektionsfraktion >= den institutionella nedre normalgränsen (LLN)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell ULN
• Alkaliskt fosfatas =< 2,5 x institutionell ULN
• Kreatininclearance > 30 ml/min
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-riktad terapi inte visar några tecken på progression. Patienten måste vara av med steroider och vara kliniskt stabil

• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas

  • Effekterna av peposertib (M3814) och liposomalt doxorubicin på det växande mänskliga fostret är okända och det finns risk för teratogena eller abortframkallande effekter. Av denna anledning måste kvinnor och män i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under studiebehandlingens varaktighet och i 6 månader efter avslutad peposertib ( M3814) administration. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med peposertib (M3814), bör amningen avbrytas om mamman behandlas med peposertib (M3814).
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade
• Arkiverad formalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) vävnad som samlats in under de senaste 36 månaderna före registrering måste vara tillgänglig för inlämning för analys av deoxiribonukleinsyra (DNA)/ribonukleinsyra (RNA)

Exklusions kriterier:

• Patienter utesluts från dosökningsfasen av studien om de är berättigade till någon tillgänglig behandling som är känd för att ge klinisk nytta
• Oförmåga att svälja och/eller absorbera oral medicin (patienter med en dräneringsstift är inte berättigade)
• Patienter kanske inte tidigare har fått antracykliner (doxorubicin eller pegylerat liposomalt doxorubicin) för behandling av sin äggstockscancer
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci, sköldkörteldysfunktion eller neuropati
• Patienter som får andra prövningsmedel inom 28 dagar före behandlingsstart
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som peposertib (M3814) eller pegylerat liposomalt doxorubicin

• Patienter som inte kan avbryta samtidig medicinering eller växtbaserade kosttillskott som är starka hämmare eller starka inducerare av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer CYP3A4/5 och CYP2C19. Samtidig användning av CYP3A4/5-substrat med ett smalt terapeutiskt index, potent CYP2D6-hämmare/inducerare, P-gp-hämmare, BCRP-hämmare eller potenta CYP2C9-hämmare/inducerare är också förbjuden och får inte tas under studiebehandling. Patienter kan rådgöra med studieläkaren för att avgöra om alternativa mediciner kan användas. Följande kategorier av läkemedel och växtbaserade kosttillskott måste avbrytas under minst den specificerade tidsperioden innan patienten kan behandlas:

  • Starka inducerare av CYP3A4/5 och CYP2C19: >= 3 veckor före studiebehandling
  • Starka hämmare av CYP3A4/5 och CYP2C19: >=1 vecka före studiebehandling
  • Substrat av CYP3A4/5 med ett smalt terapeutiskt index: >=1 dag före studiebehandling
  • Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt. Patientläkemedelsinteraktioner och plånbokskort ska tillhandahållas patienterna
• Patienter som inte kan avbryta samtidig behandling med protonpumpshämmare (PPI). Patienter kan rådfråga studieläkaren för att avgöra om sådana mediciner kan avbrytas. Dessa måste avbrytas >= 5 dagar före studiebehandling. Patienter behöver inte avbryta behandlingen med kalciumkarbonat
• Patienter som får sorivudin eller andra kemiskt besläktade analoger (som brivudin) är uteslutna
• Patienter som har fått ett levande försvagat vaccin inom 30 dagar efter dosering med peposertib (M3814)
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom peposertib (M3814) är DNA-PK-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med peposertib (M3814), bör amningen avbrytas om mamman behandlas med peposertib (M3814). Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Patienter med betydande (okontrollerade) hjärtledningsstörningar exkluderas