Een studie waarin de peposertib (M3814)-pil wordt gecombineerd met standaardchemotherapie bij patiënten met eierstokkanker met een uitbreiding van hooggradige sereuze eierstokkanker en laaggradige sereuze eierstokkanker

Inclusiecriteria:

• DOSIS ESCALATIE FASE: Vrouwen met recidiverende of aanhoudende epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker komen in aanmerking. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, de volgende histologische typen: sereus adenocarcinoom (graad 1, 2 of 3/hooggradig of laaggradig), endometrioïde adenocarcinoom, carcinosarcoom, mucineus adenocarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, heldercellig adenocarcinoom, gemengd epitheliaal adenocarcinoom , overgangscelcarcinoom of adenocarcinoom niet anders gespecificeerd

  • OPMERKING: Patiënten die bewijs hebben van DDR-deficiëntie/HRD komen in aanmerking als ze op het punt in hun ziekteverloop zijn waar ze geschikte kandidaten zijn voor Doxil als monotherapie.

• UITBREIDINGSFASE: De uitbreidingsfase zal gelijktijdig toenemen tot 2 cohorten, laaggradige sereuze eierstokkanker (LGSOC) en hooggradige sereuze eierstokkanker (HGSOC)

  • Patiënten die worden toegevoegd aan het LGSOC-cohort zullen recidiverende of aanhoudende laaggradige sereuze eierstokkanker of graad 1 sereuze eierstokkanker hebben
  • Patiënten die zijn toegetreden tot het HGSOC-cohort zullen recidiverende of aanhoudende hooggradige sereuze eierstokkanker hebben
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens gedefinieerde criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) 1.1

• Voorafgaande therapie:

  • Patiënten moeten ten minste één eerdere lijn chemotherapie op basis van platina hebben gekregen
  • Patiënten kunnen een onbeperkt aantal aanvullende lijnen chemotherapie, gerichte therapie, biologische therapie of hormonale therapie hebben gekregen
  • Elke eerdere therapie gericht op de kwaadaardige tumor, waaronder chemotherapie, biologische/gerichte therapie, immunotherapie of hormonale therapie, moet worden stopgezet ten minste 4 weken, één cyclus of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Patiënten met platinagevoelige eierstokkanker komen alleen in aanmerking voor de dosisuitbreidingsfase als hun zorgverlener denkt dat PLD een geschikte behandelingsoptie voor hen zou zijn. Patiënten met platinagevoelige eierstokkanker moeten ook alle onderzoeken met een hogere prioriteit worden aangeboden waarvoor ze mogelijk in aanmerking komen en/of chemotherapie op basis van platina of een PARP-remmer als ze in aanmerking komen voor een dergelijke therapie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Patiënten moeten een cardiale ejectiefractie hebben >= de institutionele ondergrens van normaal (LLN)
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x institutionele ULN
• Creatinineklaring > 30 ml/min
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont. De patiënt moet geen steroïden meer gebruiken en klinisch stabiel zijn

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

  • De effecten van peposertib (M3814) en liposomaal doxorubicine op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend en er is een mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten. Om deze reden moeten vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van de studiebehandeling en gedurende 6 maanden na voltooiing van peposertib ( M3814) administratie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met peposertib (M3814), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met peposertib (M3814).
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of hoger zijn
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking
• Archivalisch in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) weefsel dat in de afgelopen 36 maanden voorafgaand aan de registratie is verzameld, moet beschikbaar zijn voor indiening voor desoxyribonucleïnezuur (DNA)/ribonucleïnezuur (RNA)-analyse

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten worden uitgesloten van de dosis-escalatiefase van de studie als ze in aanmerking komen voor beschikbare therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren
• Onvermogen om orale medicatie door te slikken en/of te absorberen (patiënten met een drainagepin komen niet in aanmerking)
• Patiënten hebben mogelijk niet eerder anthracyclines (doxorubicine of gepegyleerde liposomale doxorubicine) gekregen voor de behandeling van hun eierstokkanker
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia, schildklierdisfunctie of neuropathie
• Patiënten die binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als peposertib (M3814) of gepegyleerd liposomaal doxorubicine

• Patiënten die gelijktijdige medicatie of kruidensupplementen die sterke remmers of sterke inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) iso-enzymen CYP3A4/5 en CYP2C19 niet kunnen stopzetten. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4/5-substraten met een smalle therapeutische breedte, krachtige CYP2D6-remmer/-inductor, P-gp-remmer, BCRP-remmer of krachtige CYP2C9-remmer/-inductoren is eveneens verboden en mag niet worden ingenomen tijdens de studiebehandeling. Patiënten kunnen overleggen met de onderzoeksarts om te bepalen of alternatieve medicijnen kunnen worden gebruikt. De volgende categorieën medicijnen en kruidensupplementen moeten gedurende ten minste de aangegeven periode worden stopgezet voordat de patiënt kan worden behandeld:

  • Sterke inductoren van CYP3A4/5 en CYP2C19: >= 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
  • Sterke remmers van CYP3A4/5 en CYP2C19: >=1 week voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
  • Substraten van CYP3A4/5 met een smalle therapeutische index: >=1 dag voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
  • Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct. Patiëntgeneesmiddelinteracties Hand-out en portemonneekaart moeten aan patiënten worden verstrekt
• Patiënten die gelijktijdige protonpompremmers (PPI's) niet kunnen stoppen. Patiënten kunnen overleggen met de onderzoeksarts om te bepalen of dergelijke medicijnen kunnen worden stopgezet. Deze moeten >= 5 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling worden stopgezet. Patiënten hoeven niet te stoppen met calciumcarbonaat
• Patiënten die sorivudine of chemisch verwante analogen (zoals brivudine) krijgen, zijn uitgesloten
• Patiënten die binnen 30 dagen na toediening van peposertib (M3814) een levend verzwakt vaccin hebben gekregen
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat peposertib (M3814) een DNA-PK-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met peposertib (M3814), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met peposertib (M3814). Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten met significante (ongecontroleerde) cardiale geleidingsstoornissen zijn uitgesloten