Исследование, сочетающее таблетку Пепосертиб (M3814) со стандартной химиотерапией у пациентов с раком яичников с распространением при серозном раке яичников высокой степени злокачественности и серозном раке яичников низкой степени злокачественности

Критерии включения:

• ФАЗА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: женщины с рецидивирующим или персистирующим эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины имеют право на участие. Сюда входят, помимо прочего, следующие гистологические типы: серозная аденокарцинома (степень 1,2 или 3/высокая или низкая степень), эндометриоидная аденокарцинома, карциносаркома, муцинозная аденокарцинома, недифференцированная карцинома, светлоклеточная аденокарцинома, смешанная эпителиальная аденокарцинома. , переходно-клеточная карцинома или аденокарцинома, не уточненная иначе

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с признаками дефицита DDR/HRD имеют право на участие, если они находятся на той стадии течения болезни, когда они являются подходящими кандидатами для монотерапии Доксилом.

• ФАЗА РАСШИРЕНИЯ: Фаза расширения будет одновременно охватывать 2 когорты, серозный рак яичников низкой степени (LGSOC) и серозный рак яичников высокой степени (HGSOC).

  • Пациенты, включенные в когорту LGSOC, будут иметь рецидивирующий или персистирующий серозный рак яичников низкой степени или серозный рак яичников 1 степени.
  • Пациенты, включенные в когорту HGSOC, будут иметь рецидивирующий или персистирующий серозный рак яичников высокой степени злокачественности.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с определенными критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.

• Предшествующая терапия:

  • Пациенты должны пройти хотя бы одну предшествующую линию химиотерапии на основе препаратов платины.
  • Пациенты могут получать неограниченное количество дополнительных линий химиотерапии, таргетной терапии, биологической терапии или гормональной терапии.
  • Любая предыдущая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая химиотерапию, биологическую/таргетную терапию, иммунотерапию или гормональную терапию, должна быть прекращена по крайней мере за 4 недели, один цикл или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до начала исследуемого лечения.
• Пациентки с чувствительным к платине раком яичников имеют право на фазу увеличения дозы только в том случае, если их лечащий врач считает, что PLD будет для них подходящим вариантом лечения. Пациенткам с чувствительным к препаратам платины раком яичников также должны быть предложены любые более приоритетные исследования, для которых они потенциально подходят, и/или химиотерапия на основе платины или ингибитор PARP, если они подходят для такой терапии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Пациенты должны иметь фракцию сердечного выброса >= установленного нижнего предела нормы (LLN).
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН учреждения
• Клиренс креатинина > 30 мл/мин
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования. Пациент должен отказаться от стероидов и быть клинически стабильным.

• Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  • Воздействие пепосертиба (M3814) и липосомального доксорубицина на развивающийся плод человека неизвестно, и существует возможность тератогенного или абортивного действия. По этой причине женщины и мужчины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после завершения приема пепосертиба. M3814) администрация. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пепосертибом (M3814), грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение пепосертибом (M3814).
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.
• Архивные ткани, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE), собранные в течение последних 36 месяцев до регистрации, должны быть доступны для подачи на анализ дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)/рибонуклеиновой кислоты (РНК).

Критерий исключения:

• Пациенты исключаются из фазы повышения дозы исследования, если они подходят для любых доступных методов лечения, о которых известно, что они приносят клиническую пользу.
• Неспособность глотать и/или всасывать пероральные лекарства (пациенты с дренажной пробкой не подходят)
• Пациенты, возможно, ранее не получали антрациклины (доксорубицин или пегилированный липосомальный доксорубицин) для лечения рака яичников.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции, дисфункции щитовидной железы или невропатии.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые препараты в течение 28 дней до начала лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу пепосертибу (M3814) или пегилированному липосомальному доксорубицину.

• Пациенты, которые не могут прекратить прием сопутствующих лекарств или растительных добавок, которые являются сильными ингибиторами или сильными индукторами изоферментов цитохрома P450 (CYP) CYP3A4/5 и CYP2C19. Одновременное применение субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, сильнодействующих ингибиторов/индукторов CYP2D6, ингибиторов P-gp, ингибиторов BCRP или сильнодействующих ингибиторов/индукторов CYP2C9 также запрещено, также исключено и не может приниматься во время исследуемого лечения. Пациенты могут проконсультироваться с врачом-исследователем, чтобы определить, можно ли использовать альтернативные лекарства. Следующие категории лекарств и травяных добавок должны быть прекращены, по крайней мере, на указанный период времени, прежде чем пациент сможет лечиться:

  • Сильные индукторы CYP3A4/5 и CYP2C19: >= 3 недели до исследуемого лечения
  • Сильные ингибиторы CYP3A4/5 и CYP2C19: >=1 неделя до исследуемого лечения
  • Субстраты CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом: >=1 день до исследуемого лечения
  • Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт. Пациентам следует предоставить раздаточный материал и карточку кошелька для пациентов с лекарственными взаимодействиями.
• Пациенты, которые не могут прекратить прием ингибиторов протонной помпы (ИПП). Пациенты могут проконсультироваться с врачом-исследователем, чтобы определить, можно ли прекратить прием таких лекарств. Их необходимо прекратить >= за 5 дней до исследуемого лечения. Пациентам не нужно прекращать прием карбоната кальция.
• Исключаются пациенты, получающие соривудин или любые химически родственные аналоги (например, бривудин).
• Пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней после введения дозы пепосертиба (M3814)
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию.
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку пепосертиб (M3814) является ингибитором ДНК-ПК с потенциальным тератогенным или абортивным действием. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пепосертибом (M3814), грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение пепосертибом (M3814). Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Исключаются пациенты со значительными (неконтролируемыми) нарушениями сердечной проводимости.