Studie kombinující pilulku peposertib (M3814) se standardní chemoterapií u pacientek s rakovinou vaječníků s expanzí vysoce závažného serózního karcinomu vaječníků a serózního karcinomu vaječníků nízkého stupně

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE ESKALACE DÁVKY: Vhodné jsou ženy s recidivujícím nebo přetrvávajícím epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem. To zahrnuje, ale není omezeno na následující histologické typy: serózní adenokarcinom (1, 2 nebo 3/vysoký nebo nízký stupeň), endometrioidní adenokarcinom, karcinosarkom, mucinózní adenokarcinom, nediferencovaný karcinom, adenokarcinom z jasných buněk, smíšený epiteliální adenokarcinom , karcinom z přechodných buněk nebo adenokarcinom jinak nespecifikovaný

  • POZNÁMKA: Pacienti, kteří mají důkaz o nedostatku DDR/HRD, jsou způsobilí, pokud jsou v bodě svého průběhu onemocnění, kdy jsou vhodnými kandidáty na monoterapii Doxil

• FÁZE EXPANZE: Fáze expanze se současně rozšíří na 2 kohorty, serózní rakovinu vaječníků nízkého stupně (LGSOC) a serózní rakovinu vaječníků vysokého stupně (HGSOC)

  • Pacienti seskupení do kohorty LGSOC budou mít recidivující nebo přetrvávající serózní karcinom vaječníků nízkého stupně nebo serózní karcinom vaječníků 1. stupně
  • Pacientky získané do kohorty HGSOC budou mít recidivující nebo přetrvávající serózní karcinom vaječníků vysokého stupně
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle definovaných kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1

• Předchozí terapie:

  • Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí řadu chemoterapie na bázi platiny
  • Pacienti mohou podstoupit neomezený počet dalších linií chemoterapie, cílené léčby, biologické léčby nebo hormonální léčby
  • Jakákoli předchozí terapie zaměřená na maligní nádor, včetně chemoterapie, biologické/cílené terapie, imunoterapie nebo hormonální terapie, musí být přerušena alespoň 4 týdny, jeden cyklus nebo 5 poločasů (podle toho, co je nejkratší) před zahájením studijní léčby
• Pacientky s karcinomem vaječníků citlivým na platinu jsou způsobilé pro fázi expanze dávky pouze tehdy, pokud se jejich poskytovatel domnívá, že PLD by pro ně byla vhodnou možností léčby. Pacientkám s karcinomem vaječníků citlivým na platinu by také měly být nabídnuty studie s vyšší prioritou, pro které jsou potenciálně vhodné, a/nebo chemoterapie na bázi platiny nebo inhibitor PARP, pokud jsou způsobilé pro takovou léčbu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Pacienti musí mít srdeční ejekční frakci >= ústavní dolní mez normálu (LLN)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x institucionální ULN
• Clearance kreatininu > 30 ml/min
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese. Pacient musí být bez steroidů a klinicky stabilní

• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

  • Účinky peposertibu (M3814) a lipozomálního doxorubicinu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy a existuje potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Z tohoto důvodu musí ženy a muži ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu trvání studijní léčby a 6 měsíců po ukončení léčby peposertibem ( M3814) administrace. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky peposertibem (M3814), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena peposertibem (M3814).
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.
• Archivní tkáň fixovaná ve formalínu zalitá v parafínu (FFPE) odebraná během posledních 36 měsíců před registrací musí být k dispozici pro předložení k analýze deoxyribonukleové kyseliny (DNA)/ribonukleové kyseliny (RNA)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti jsou vyloučeni z fáze eskalace dávky studie, pokud jsou způsobilí pro jakoukoli dostupnou terapii, o které je známo, že přináší klinický přínos
• Neschopnost polykat a/nebo absorbovat perorální léky (nevhodní pacienti s drenážním kolíkem)
• Pacientky možná dříve nedostávaly antracykliny (doxorubicin nebo pegylovaný lipozomální doxorubicin) k léčbě rakoviny vaječníků
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > 1. stupeň) s výjimkou alopecie, dysfunkce štítné žlázy nebo neuropatie
• Pacienti, kteří dostávají během 28 dnů před zahájením léčby jakékoli jiné hodnocené látky
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako peposertib (M3814) nebo pegylovaný lipozomální doxorubicin

• Pacienti, kteří nemohou přerušit souběžnou medikaci nebo bylinné doplňky, které jsou silnými inhibitory nebo silnými induktory izoenzymů CYP3A4/5 a CYP2C19 cytochromu P450 (CYP). Současné užívání substrátů CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem, silných inhibitorů/induktorů CYP2D6, inhibitorů P-gp, inhibitorů BCRP nebo silných inhibitorů/induktorů CYP2C9 je rovněž vyloučeno a nesmí být užíváno při studijní léčbě. Pacienti se mohou poradit s lékařem studie, aby určil, zda lze použít alternativní léky. Následující kategorie léků a bylinných doplňků musí být vysazeny alespoň po stanovenou dobu, než může být pacient léčen:

  • Silné induktory CYP3A4/5 a CYP2C19: >= 3 týdny před studijní léčbou
  • Silné inhibitory CYP3A4/5 a CYP2C19: >=1 týden před studijní léčbou
  • Substráty CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem: >=1 den před studijní léčbou
  • Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt. Pacientům by měl být poskytnut Příbalový leták k lékovým interakcím a Karta peněženky
• Pacienti, kteří nemohou přerušit souběžnou léčbu inhibitory protonové pumpy (PPI). Pacienti se mohou poradit se studijním lékařem, aby určil, zda lze takové léky přerušit. Ty musí být přerušeny >= 5 dní před studijní léčbou. Pacienti nemusí vysazovat uhličitan vápenatý
• Pacienti užívající sorivudin nebo jakékoli chemicky příbuzné analogy (jako je brivudin) jsou vyloučeni
• Pacienti, kteří dostali živou atenuovanou vakcínu do 30 dnů po podání peposertibu (M3814)
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože peposertib (M3814) je inhibitor DNA-PK s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky peposertibem (M3814), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena peposertibem (M3814). Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti s významnými (nekontrolovanými) abnormalitami srdečního vedení jsou vyloučeni