A Peposertib (M3814) tablettát standard kemoterápiával kombináló tanulmány olyan petefészekrákos betegeknél, akik magas fokú savós petefészekrákban és alacsony fokú savós petefészekrákban szenvednek

Bevételi kritériumok:

• ADAGOLÁSI FÁZIS: visszatérő vagy perzisztens epiteliális petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártyarákban szenvedő nők jogosultak erre. Ez magában foglalja, de nem kizárólagosan, a következő szövettani típusokat: savós adenokarcinóma (1., 2. vagy 3. fokozat/magas vagy alacsony fokozat), endometrioid adenokarcinóma, carcinosarcoma, mucinosus adenokarcinóma, differenciálatlan karcinóma, tiszta sejtes adenokarcinóma, vegyes epiteliális adenokarcinóma , átmeneti sejtes karcinóma vagy másként nem meghatározott adenokarcinóma

  • MEGJEGYZÉS: A DDR-hiányra/HRD-re utaló jelekkel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy betegségük lefolyásának azon a pontján vannak, ahol megfelelő jelöltek az egyszeres Doxil-kezelésre.

• KITERJESZTÉSI FÁZIS: Az expanziós szakasz egyszerre 2 kohorszra halmozódik fel, az alacsony fokozatú savós petefészekrákra (LGSOC) és a magas fokozatú savós petefészekrákra (HGSOC)

  • Az LGSOC kohorszba felhalmozódott betegeknél visszatérő vagy tartósan alacsony fokú savós petefészekrák vagy 1. fokozatú savós petefészekrák lesz.
  • A HGSOC kohorszba felhalmozódott betegeknél visszatérő vagy tartósan magas fokú savós petefészekrák lesz.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatokban meghatározott válaszértékelési kritériumok (RECIST) 1.1 kritériumai szerint

• Előzetes terápia:

  • A betegeknek legalább egy korábbi platina alapú kemoterápiában kell részesülniük
  • A betegek korlátlan számú további kemoterápiát, célzott terápiát, biológiai terápiát vagy hormonterápiát kaphatnak
  • A rosszindulatú daganatra irányuló minden korábbi terápiát, beleértve a kemoterápiát, a biológiai/célzott terápiát, az immunterápiát vagy a hormonterápiát, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 héttel, egy ciklussal vagy 5 felezési idővel (amelyik a legrövidebb) fel kell függeszteni.
• A platinaérzékeny petefészekrákban szenvedő betegek csak a dózis-kiterjesztési fázisra jogosultak, ha szolgáltatójuk úgy érzi, hogy a PLD megfelelő kezelési lehetőség lenne számukra. A platinaérzékeny petefészekrákban szenvedő betegeknek fel kell ajánlani minden olyan magasabb prioritású vizsgálatot, amelyre potenciálisan jogosultak és/vagy platina alapú kemoterápiát vagy PARP-gátlót, ha alkalmasak ilyen terápiára.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• A betegek szíve ejekciós frakciójának >= a normál intézményi alsó határa (LLN) felett kell lennie.
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = az intézményi ULN 3-szorosa
• Alkáli foszfatáz =< 2,5 x intézményi ULN
• Kreatinin-clearance > 30 ml/perc
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak, ha a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progresszió jelét. A betegnek nem kell szednie a szteroidokat, és klinikailag stabilnak kell lennie

• A fogamzóképes nőbetegeknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség

  • A peposertib (M3814) és a liposzómás doxorubicin hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert, és fennáll a teratogén vagy abortív hatás lehetősége. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a peposertib-kezelés befejezése után 6 hónapig. M3814) ügyintézés. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya peposertib-kezelése (M3814) miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát peposertibbel (M3814) kezelik.
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezni a szívműködés tekintetében a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2B vagy jobb osztályúnak kell lenniük
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) résztvevők is jogosultak a részvételre, akiknek jogilag meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.
• A regisztrációt megelőző elmúlt 36 hónapban gyűjtött, archivált, formalinba fixált paraffinba ágyazott (FFPE) szövetnek rendelkezésre kell állnia a dezoxiribonukleinsav (DNS)/ribonukleinsav (RNS) elemzéshez.

Kizárási kritériumok:

• A betegeket kizárják a vizsgálat dózisemelési szakaszából, ha jogosultak bármely rendelkezésre álló terápiára, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel jár.
• Képtelenség lenyelni és/vagy felszívni az orális gyógyszert (a vízelvezető csappal rendelkező betegek nem támogathatók)
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban nem kaptak antraciklineket (doxorubicint vagy pegilált liposzómás doxorubicint) petefészekrákjuk kezelésére
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van), kivéve az alopecia, a pajzsmirigy-működési zavar vagy a neuropátia
• Olyan betegek, akik a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• A peposertibhez (M3814) vagy a pegilált liposzómális doxorubicinhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története

• Olyan betegek, akik nem tudják abbahagyni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket vagy gyógynövény-kiegészítőket, amelyek erősen gátolják vagy erősen indukálják a citokróm P450 (CYP) CYP3A4/5 és CYP2C19 izoenzimeket. Szűk terápiás indexű CYP3A4/5 szubsztrátok, erős CYP2D6 inhibitor/induktor, P-gp inhibitor, BCRP inhibitor vagy erős CYP2C9 inhibitor/induktor egyidejű alkalmazása szintén tilos, és a vizsgálati kezelés alatt nem szedhető. A betegek konzultálhatnak a vizsgálatot végző orvossal, hogy eldöntsék, használhatók-e alternatív gyógyszerek. A következő kategóriájú gyógyszereket és gyógynövény-kiegészítőket fel kell függeszteni legalább a meghatározott ideig, mielőtt a beteget kezelni kezdik:

  • A CYP3A4/5 és a CYP2C19 erős induktorai: >= 3 héttel a vizsgálati kezelés előtt
  • A CYP3A4/5 és a CYP2C19 erős inhibitorai: >=1 héttel a vizsgálati kezelés előtt
  • A CYP3A4/5 szubsztrátumai szűk terápiás indexszel: >=1 nappal a vizsgálati kezelés előtt
  • Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék. A betegek gyógyszerkölcsönhatásairól szóló tájékoztatót és pénztárcát kell adni a betegeknek
• Olyan betegek, akik nem tudják abbahagyni az egyidejűleg adott protonpumpa-gátlók (PPI) szedését. A betegek konzultálhatnak a vizsgálatot végző orvossal annak eldöntése érdekében, hogy az ilyen gyógyszerek abbahagyhatók-e. Ezeket >= 5 nappal a vizsgálati kezelés előtt abba kell hagyni. A betegeknek nem kell abbahagyniuk a kalcium-karbonát szedését
• A szorivudint vagy bármely kémiailag rokon analógot (például brivudint) kapó betegeket kizárják
• Azok a betegek, akik a peposertib (M3814) beadását követő 30 napon belül élő attenuált vakcinát kaptak
• Kontrollálatlan, egyidejűleg fennálló betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a peposertib (M3814) egy DNS-PK-gátló szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya peposertib-kezelése (M3814) miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát peposertibbel (M3814) kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• A jelentős (nem kontrollált) szívvezetési rendellenességben szenvedő betegek nem tartoznak ide