Um estudo combinando a pílula Peposertib (M3814) com quimioterapia padrão em pacientes com câncer de ovário com uma expansão em câncer de ovário seroso de alto grau e câncer de ovário seroso de baixo grau

Critério de inclusão:

• FASE DE AUMENTO DA DOSE: Mulheres com câncer epitelial recorrente ou persistente de ovário, trompas de Falópio ou câncer peritoneal primário são elegíveis. Isso inclui, entre outros, os seguintes tipos histológicos: adenocarcinoma seroso (grau 1,2 ou 3/grau alto ou baixo), adenocarcinoma endometrioide, carcinossarcoma, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, adenocarcinoma epitelial misto , carcinoma de células transicionais ou adenocarcinoma sem outra especificação

  • OBSERVAÇÃO: Os pacientes com evidência de deficiência de DDR/HRD são elegíveis se estiverem no ponto do curso da doença em que são candidatos apropriados para o agente único Doxil

• FASE DE EXPANSÃO: A fase de expansão acumulará simultaneamente para 2 coortes, câncer de ovário seroso de baixo grau (LGSOC) e câncer de ovário seroso de alto grau (HGSOC)

  • As pacientes incluídas na coorte LGSOC terão câncer de ovário seroso de baixo grau recorrente ou persistente ou câncer de ovário seroso de grau 1
  • Pacientes incluídos na coorte HGSOC terão câncer de ovário seroso de alto grau recorrente ou persistente
• Os pacientes devem ter doença mensurável por critérios definidos de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1

• Terapia prévia:

  • Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de quimioterapia à base de platina
  • Os pacientes podem ter recebido um número ilimitado de linhas adicionais de quimioterapia, terapia direcionada, terapia biológica ou terapia hormonal
  • Qualquer terapia anterior dirigida ao tumor maligno, incluindo quimioterapia, terapia biológica/direcionada, imunoterapia ou terapia hormonal deve ser descontinuada pelo menos 4 semanas, um ciclo ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes do início do tratamento do estudo
• Pacientes com câncer de ovário sensível à platina são elegíveis apenas para a fase de expansão da dose se seu médico achar que o PLD seria uma opção de tratamento apropriada para elas. Pacientes com câncer de ovário sensível à platina também devem receber estudos de prioridade mais alta para os quais são potencialmente elegíveis e/ou quimioterapia à base de platina ou um inibidor de PARP, se forem elegíveis para tal terapia
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Os pacientes devem ter uma fração de ejeção cardíaca >= o limite inferior institucional do normal (LLN)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Fosfatase alcalina = < 2,5 x LSN institucional
• Depuração de creatinina > 30 ml/min
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão. O paciente deve estar sem esteróides e clinicamente estável

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

  • Os efeitos de peposertib (M3814) e doxorrubicina lipossomal no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos e existe o potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Por esta razão, mulheres e homens com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o tratamento do estudo e por 6 meses após a conclusão do peposertib ( M3814) administração. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com peposertib (M3814), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com peposertib (M3814)
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível
• O tecido de arquivo fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) coletado nos últimos 36 meses antes do registro deve estar disponível para envio para análise de ácido desoxirribonucleico (DNA)/ácido ribonucleico (RNA)

Critério de exclusão:

• Os pacientes são excluídos da fase de escalonamento de dose do estudo se forem elegíveis para qualquer terapia disponível conhecida por conferir benefício clínico
• Incapacidade de engolir e/ou absorver medicação oral (pacientes com pino de drenagem não são elegíveis)
• As pacientes podem não ter recebido antraciclinas anteriormente (doxorrubicina ou doxorrubicina lipossomal peguilada) para tratamento de câncer de ovário
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia, disfunção tireoidiana ou neuropatia
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a peposertib (M3814) ou doxorrubicina lipossomal peguilada

• Pacientes que não podem descontinuar medicações concomitantes ou suplementos fitoterápicos que sejam fortes inibidores ou fortes indutores das isoenzimas CYP3A4/5 e CYP2C19 do citocromo P450 (CYP). O uso concomitante de substratos CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito, inibidor/indutor potente de CYP2D6, inibidor P-gp, inibidor de BCRP ou inibidor/indutores potentes de CYP2C9 também é proibido e não pode ser tomado durante o tratamento do estudo. Os pacientes podem conversar com o médico do estudo para determinar se medicamentos alternativos podem ser usados. As seguintes categorias de medicamentos e suplementos fitoterápicos devem ser descontinuados por pelo menos o período de tempo especificado antes que o paciente possa ser tratado:

  • Indutores fortes de CYP3A4/5 e CYP2C19: >= 3 semanas antes do tratamento do estudo
  • Inibidores fortes de CYP3A4/5 e CYP2C19: >=1 semana antes do tratamento do estudo
  • Substratos de CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito: >=1 dia antes do tratamento do estudo
  • Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas. O Folheto de Interações Medicamentosas do Paciente e o Cartão da Carteira devem ser fornecidos aos pacientes
• Pacientes que não podem descontinuar os inibidores da bomba de prótons (IBPs) concomitantes. Os pacientes podem consultar o médico do estudo para determinar se tais medicamentos podem ser descontinuados. Estes devem ser descontinuados >= 5 dias antes do tratamento do estudo. Os pacientes não precisam interromper o carbonato de cálcio
• Pacientes recebendo sorivudina ou quaisquer análogos quimicamente relacionados (como brivudina) são excluídos
• Pacientes que receberam uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias após a administração de peposertibe (M3814)
• Pacientes com doença intercorrente descontrolada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou em andamento
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque peposertib (M3814) é um agente inibidor de DNA-PK com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com peposertib (M3814), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com peposertib (M3814). Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes com anormalidades de condução cardíaca significativas (não controladas) são excluídos