En undersøgelse, der kombinerer Peposertib (M3814)-pillen med standardkemoterapi hos patienter med ovariecancer med en udvidelse af højgradig serøs ovariecancer og lavgradig serøs ovariecancer

Inklusionskriterier:

• DOSESEKALERINGSFASE: Kvinder med tilbagevendende eller vedvarende epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer er kvalificerede. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, følgende histologiske typer: serøst adenokarcinom (grad 1,2 eller 3/høj grad eller lav grad), endometrioid adenokarcinom, carcinosarkom, mucinøst adenokarcinom, udifferentieret karcinom, klarcellet adenokarcinom, blandet epitelial adenocarcinom , overgangscellecarcinom eller adenocarcinom, der ikke er specificeret på anden måde

  • BEMÆRK: Patienter, der har tegn på DDR-mangel/HRD, er berettigede, hvis de er på det tidspunkt i deres sygdomsforløb, hvor de er passende kandidater til enkeltstof Doxil

• EKSPANSIONSFASE: Ekspansionsfasen vil samtidig tilfalde 2 kohorter, lavgradig serøs ovariecancer (LGSOC) og højgradig serøs ovariecancer (HGSOC)

  • Patienter, der tilfalder LGSOC-kohorten, vil have tilbagevendende eller vedvarende lavgradig serøs ovariecancer eller grad 1 serøs ovariecancer
  • Patienter, der tilfalder HGSOC-kohorten, vil have tilbagevendende eller vedvarende højgradig serøs ovariecancer
• Patienter skal have målbar sygdom ved definerede responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 kriterier

• Tidligere terapi:

  • Patienter skal have modtaget mindst én tidligere linje af platinbaseret kemoterapi
  • Patienter kan have modtaget et ubegrænset antal yderligere linjer med kemoterapi, målrettet terapi, biologisk terapi eller hormonbehandling
  • Enhver tidligere terapi rettet mod den ondartede tumor, inklusive kemoterapi, biologisk/målrettet terapi, immunterapi eller hormonbehandling, skal seponeres mindst 4 uger, én cyklus eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af studiebehandlingen
• Patienter med platinfølsom ovariecancer er kun berettiget til dosisudvidelsesfasen, hvis deres udbyder mener, at PLD ville være en passende behandlingsmulighed for dem. Patienter med platinfølsom ovariecancer bør også tilbydes alle højere prioriterede undersøgelser, som de potentielt er kvalificerede til, og/eller platinbaseret kemoterapi eller en PARP-hæmmer, hvis de er kvalificerede til en sådan behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Patienter skal have en hjerteudstødningsfraktion >= den institutionelle nedre normalgrænse (LLN)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x institutionel ULN
• Kreatininclearance > 30 ml/min
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression. Patienten skal være fri for steroider og være klinisk stabil

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

  • Effekten af ​​peposertib (M3814) og liposomal doxorubicin på det udviklende menneskelige foster er ukendt, og der er potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Af denne grund skal kvinder og mænd i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart, under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 6 måneder efter afslutning af peposertib ( M3814) administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med peposertib (M3814), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med peposertib (M3814).
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede
• Arkiveret formalinfikseret paraffin-indlejret (FFPE) væv indsamlet inden for de seneste 36 måneder før registrering skal være tilgængeligt til indsendelse til deoxyribonukleinsyre (DNA)/ribonukleinsyre (RNA) analyse

Ekskluderingskriterier:

• Patienter udelukkes fra studiets dosis-eskaleringsfase, hvis de er berettigede til enhver tilgængelig behandling, der vides at give klinisk fordel
• Manglende evne til at sluge og/eller absorbere oral medicin (patienter med en drænpløkke er ikke berettigede)
• Patienter har muligvis ikke tidligere fået antracykliner (doxorubicin eller pegyleret liposomal doxorubicin) til behandling af deres ovariecancer
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci, skjoldbruskkirteldysfunktion eller neuropati
• Patienter, der får andre forsøgsmidler inden for 28 dage før påbegyndelse af behandlingen
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som peposertib (M3814) eller pegyleret liposomalt doxorubicin

• Patienter, som ikke kan ophøre med samtidig medicin eller naturlægemidler, som er stærke hæmmere eller stærke inducere af cytokrom P450 (CYP) isoenzymer CYP3A4/5 og CYP2C19. Samtidig brug af CYP3A4/5-substrater med et snævert terapeutisk indeks, potent CYP2D6-hæmmer/inducer, P-gp-hæmmer, BCRP-hæmmer eller potent CYP2C9-hæmmer/induktorer er også forbudt, er også udelukket og må ikke tages under undersøgelsesbehandling. Patienter kan rådføre sig med undersøgelseslægen for at afgøre, om alternativ medicin kan bruges. Følgende kategorier af medicin og naturlægemidler skal seponeres i mindst den specificerede periode, før patienten kan behandles:

  • Stærke inducere af CYP3A4/5 og CYP2C19: >= 3 uger før undersøgelsesbehandling
  • Stærke hæmmere af CYP3A4/5 og CYP2C19: >=1 uge før studiebehandling
  • Substrater af CYP3A4/5 med et smalt terapeutisk indeks: >=1 dag før undersøgelsesbehandling
  • Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt. Patientlægemiddelinteraktionsuddeling og tegnebogskort skal udleveres til patienterne
• Patienter, der ikke kan seponere samtidige protonpumpehæmmere (PPI'er). Patienter kan rådføre sig med undersøgelseslægen for at afgøre, om sådanne lægemidler kan seponeres. Disse skal seponeres >= 5 dage før undersøgelsesbehandling. Patienter behøver ikke at seponere calciumcarbonat
• Patienter, der får sorivudin eller andre kemisk beslægtede analoger (såsom brivudin), er udelukket
• Patienter, der har modtaget en levende svækket vaccine inden for 30 dage efter dosering med peposertib (M3814)
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi peposertib (M3814) er et DNA-PK-hæmmermiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med peposertib (M3814), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med peposertib (M3814). Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter med signifikante (ukontrollerede) hjerteledningsabnormiteter er udelukket