Un estudio que combina la píldora de peposertib (M3814) con quimioterapia estándar en pacientes con cáncer de ovario con una expansión en cáncer de ovario seroso de alto grado y cáncer de ovario seroso de bajo grado

Criterios de inclusión:

• FASE DE ESCALAMIENTO DE LA DOSIS: Las mujeres con cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario recurrente o persistente son elegibles. Esto incluye, entre otros, los siguientes tipos histológicos: adenocarcinoma seroso (grado 1, 2 o 3/grado alto o bajo), adenocarcinoma endometrioide, carcinosarcoma, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, adenocarcinoma epitelial mixto , carcinoma de células de transición o adenocarcinoma no especificado

  • NOTA: Los pacientes que tienen evidencia de deficiencia de DDR/HRD son elegibles si se encuentran en el punto del curso de su enfermedad en el que son candidatos apropiados para el agente único Doxil

• FASE DE EXPANSIÓN: La fase de expansión acumulará simultáneamente 2 cohortes, cáncer de ovario seroso de bajo grado (LGSOC) y cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC)

  • Los pacientes incluidos en la cohorte LGSOC tendrán cáncer de ovario seroso de bajo grado recurrente o persistente o cáncer de ovario seroso de grado 1
  • Las pacientes acumuladas en la cohorte HGSOC tendrán cáncer de ovario seroso de alto grado recurrente o persistente
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta definidos en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterios

• Terapia previa:

  • Los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia basada en platino
  • Los pacientes pueden haber recibido un número ilimitado de líneas adicionales de quimioterapia, terapia dirigida, terapia biológica o terapia hormonal.
  • Cualquier terapia previa dirigida al tumor maligno, incluida la quimioterapia, la terapia biológica/dirigida, la inmunoterapia o la terapia hormonal, debe interrumpirse al menos 4 semanas, un ciclo o 5 semividas (lo que sea más corto) antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Las pacientes con cáncer de ovario sensible al platino solo son elegibles para la fase de expansión de la dosis si su proveedor considera que la DLP sería una opción de tratamiento adecuada para ellas. A las pacientes con cáncer de ovario sensible al platino también se les debe ofrecer cualquier estudio de mayor prioridad para el que sean potencialmente elegibles y/o quimioterapia basada en platino o un inhibidor de PARP si son elegibles para dicha terapia.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Los pacientes deben tener una fracción de eyección cardíaca >= el límite inferior normal institucional (LLN)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x LSN institucional
• Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión. El paciente debe estar sin esteroides y clínicamente estable.

• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  • Se desconocen los efectos del peposertib (M3814) y la doxorrubicina liposomal en el feto humano en desarrollo y existe la posibilidad de efectos teratogénicos o abortivos. Por esta razón, las mujeres y los hombres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración del tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del peposertib ( M3814) administración. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con peposertib (M3814), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con peposertib (M3814)
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible
• El tejido de archivo fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) recolectado en los últimos 36 meses antes del registro debe estar disponible para su envío para el análisis de ácido desoxirribonucleico (ADN)/ácido ribonucleico (ARN).

Criterio de exclusión:

• Los pacientes están excluidos de la fase de escalada de dosis del estudio si son elegibles para cualquier terapia disponible que se sabe que confiere un beneficio clínico.
• Incapacidad para tragar y/o absorber medicamentos orales (los pacientes con una clavija de drenaje no son elegibles)
• Es posible que las pacientes no hayan recibido antes antraciclinas (doxorrubicina o doxorrubicina liposomal pegilada) para el tratamiento de su cáncer de ovario
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerosa previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia, disfunción tiroidea o neuropatía
• Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a peposertib (M3814) o doxorrubicina liposomal pegilada

• Pacientes que no pueden suspender los medicamentos concomitantes o los suplementos de hierbas que son inhibidores fuertes o inductores fuertes de las isoenzimas CYP3A4/5 y CYP2C19 del citocromo P450 (CYP). El uso concomitante de sustratos de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho, inhibidores/inductores potentes de CYP2D6, inhibidores de P-gp, inhibidores de BCRP o inhibidores/inductores potentes de CYP2C9 también están prohibidos y no se pueden tomar durante el tratamiento del estudio. Los pacientes pueden consultar con el médico del estudio para determinar si se pueden usar medicamentos alternativos. Las siguientes categorías de medicamentos y suplementos a base de hierbas deben suspenderse durante al menos el período de tiempo especificado antes de que el paciente pueda ser tratado:

  • Inductores potentes de CYP3A4/5 y CYP2C19: >= 3 semanas antes del tratamiento del estudio
  • Inhibidores potentes de CYP3A4/5 y CYP2C19: >=1 semana antes del tratamiento del estudio
  • Sustratos de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho: >=1 día antes del tratamiento del estudio
  • Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas Se debe proporcionar a los pacientes el Folleto de Interacciones de Medicamentos del Paciente y la Tarjeta de Billetera.
• Pacientes que no pueden suspender los inhibidores de la bomba de protones (IBP) concomitantes. Los pacientes pueden consultar con el médico del estudio para determinar si se pueden suspender dichos medicamentos. Estos deben interrumpirse >= 5 días antes del tratamiento del estudio. Los pacientes no necesitan suspender el carbonato de calcio.
• Se excluyen los pacientes que reciben sorivudina o cualquier análogo químicamente relacionado (como brivudina).
• Pacientes que han recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días posteriores a la administración de peposertib (M3814)
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infecciones en curso o activas
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque peposertib (M3814) es un agente inhibidor de la ADN-PK con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con peposertib (M3814), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con peposertib (M3814). Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Se excluyen los pacientes con anomalías significativas (no controladas) de la conducción cardíaca.