Une étude associant la pilule Peposertib (M3814) à une chimiothérapie standard chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec une expansion du cancer de l'ovaire séreux de haut grade et du cancer de l'ovaire séreux de bas grade

Critère d'intégration:

• PHASE D'ACCROISSEMENT DE LA DOSE : Les femmes atteintes d'un cancer épithélial récurrent ou persistant de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine primitif sont éligibles. Cela inclut, mais sans s'y limiter, les types histologiques suivants : adénocarcinome séreux (grade 1, 2 ou 3/haut grade ou bas grade), adénocarcinome endométrioïde, carcinosarcome, adénocarcinome mucineux, carcinome indifférencié, adénocarcinome à cellules claires, adénocarcinome épithélial mixte , carcinome à cellules transitionnelles ou adénocarcinome non spécifié ailleurs

  • REMARQUE : Les patients qui présentent des signes de déficience en DDR/HRD sont éligibles s'ils sont au stade de l'évolution de leur maladie où ils sont des candidats appropriés pour l'agent unique Doxil

• PHASE D'EXPANSION : La phase d'expansion concernera simultanément 2 cohortes, le cancer séreux de l'ovaire de bas grade (LGSOC) et le cancer séreux de l'ovaire de haut grade (HGSOC)

  • Les patientes inscrites à la cohorte LGSOC auront un cancer de l'ovaire séreux de bas grade récurrent ou persistant ou un cancer de l'ovaire séreux de grade 1
  • Les patientes inscrites à la cohorte HGSOC auront un cancer de l'ovaire séreux de haut grade récurrent ou persistant
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères définis d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 critères

• Thérapie antérieure :

  • Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure de chimiothérapie à base de platine
  • Les patients peuvent avoir reçu un nombre illimité de lignes supplémentaires de chimiothérapie, de thérapie ciblée, de thérapie biologique ou d'hormonothérapie
  • Tout traitement antérieur dirigé contre la tumeur maligne, y compris la chimiothérapie, la thérapie biologique/ciblée, l'immunothérapie ou l'hormonothérapie doit être interrompu au moins 4 semaines, un cycle ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant le début du traitement de l'étude
• Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire sensible au platine ne sont éligibles qu'à la phase d'expansion de la dose si leur fournisseur estime que la PLD serait une option de traitement appropriée pour elles. Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire sensible au platine doivent également se voir proposer toute étude prioritaire pour laquelle elles sont potentiellement éligibles et/ou une chimiothérapie à base de platine ou un inhibiteur de PARP si elles sont éligibles à un tel traitement.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Les patients doivent avoir une fraction d'éjection cardiaque >= la limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN)
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Phosphatase alcaline =< 2,5 x LSN institutionnelle
• Clairance de la créatinine > 30 ml/min
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression. Le patient doit être sans stéroïdes et cliniquement stable

• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire

  • Les effets du peposertib (M3814) et de la doxorubicine liposomale sur le fœtus humain en développement sont inconnus et il existe un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Pour cette raison, les femmes et les hommes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 6 mois après la fin du peposertib ( M3814) administration. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le peposertib (M3814), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le peposertib (M3814)
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles
• Les tissus d'archives fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) collectés au cours des 36 derniers mois avant l'enregistrement doivent être disponibles pour être soumis à une analyse de l'acide désoxyribonucléique (ADN) / acide ribonucléique (ARN)

Critère d'exclusion:

• Les patients sont exclus de la phase d'escalade de dose de l'étude s'ils sont éligibles à l'un des traitements disponibles connus pour conférer un bénéfice clinique
• Incapacité d'avaler et/ou d'absorber des médicaments oraux (les patients avec une cheville de drainage ne sont pas éligibles)
• Les patientes peuvent ne pas avoir reçu d'anthracyclines (doxorubicine ou doxorubicine liposomale pégylée) pour le traitement de leur cancer de l'ovaire
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles> grade 1) à l'exception de l'alopécie, du dysfonctionnement thyroïdien ou de la neuropathie
• Patients recevant tout autre agent expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au peposertib (M3814) ou à la doxorubicine liposomale pégylée

• Les patients qui ne peuvent pas interrompre les médicaments concomitants ou les suppléments à base de plantes qui sont de puissants inhibiteurs ou puissants inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP3A4/5 et CYP2C19. L'utilisation concomitante de substrats du CYP3A4/5 avec un index thérapeutique étroit, d'un puissant inhibiteur/inducteur du CYP2D6, d'un inhibiteur de la P-gp, d'un inhibiteur de la BCRP ou d'un puissant inhibiteur/inducteur du CYP2C9 est également interdite et ne peut pas être prise pendant le traitement à l'étude. Les patients peuvent consulter le médecin de l'étude pour déterminer si d'autres médicaments peuvent être utilisés. Les catégories suivantes de médicaments et de suppléments à base de plantes doivent être interrompues pendant au moins la période de temps spécifiée avant que le patient puisse être traité :

  • Inducteurs puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C19 : > = 3 semaines avant le traitement de l'étude
  • Inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C19 : > = 1 semaine avant le traitement à l'étude
  • Substrats du CYP3A4/5 avec un index thérapeutique étroit : > = 1 jour avant le traitement à l'étude
  • Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes. Le document sur les interactions médicamenteuses du patient et la carte de portefeuille doivent être fournis aux patients
• Patients qui ne peuvent pas arrêter les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) concomitants. Les patients peuvent s'entretenir avec le médecin de l'étude pour déterminer si ces médicaments peuvent être interrompus. Ceux-ci doivent être interrompus >= 5 jours avant le traitement de l'étude. Les patients n'ont pas besoin d'arrêter le carbonate de calcium
• Les patients recevant de la sorivudine ou tout analogue chimiquement apparenté (comme la brivudine) sont exclus
• Patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours suivant l'administration de peposertib (M3814)
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le peposertib (M3814) est un agent inhibiteur de l'ADN-PK avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le peposertib (M3814), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le peposertib (M3814). Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients présentant des anomalies significatives (non contrôlées) de la conduction cardiaque sont exclus