Badanie łączące pigułkę Peposertib (M3814) ze standardową chemioterapią u pacjentek z rakiem jajnika z ekspansją surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości i surowiczego raka jajnika o niskim stopniu złośliwości

Kryteria przyjęcia:

• FAZA ZWIĘKSZANIA DAWKI: Kwalifikują się kobiety z nawracającym lub przetrwałym nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Obejmuje to między innymi następujące typy histologiczne: gruczolakorak surowiczy (stopień 1, 2 lub 3/wysoki lub niski), gruczolakorak endometrioidalny, rak mięsak, gruczolakorak śluzowy, rak niezróżnicowany, gruczolakorak jasnokomórkowy, mieszany gruczolakorak nabłonkowy , rak z komórek przejściowych lub gruczolakorak niewymieniony inaczej

  • UWAGA: Pacjenci z objawami niedoboru DDR/HRD kwalifikują się, jeśli znajdują się w takim punkcie przebiegu choroby, w którym są odpowiednimi kandydatami do pojedynczego leku Doxil

• FAZA EKSPANSJI: Faza ekspansji obejmuje jednocześnie 2 kohorty: surowiczego raka jajnika o niskim stopniu złośliwości (LGSOC) i surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości (HGSOC)

  • Pacjenci zaliczeni do kohorty LGSOC będą mieli nawracającego lub przetrwałego surowiczego raka jajnika o niskim stopniu złośliwości lub surowiczego raka jajnika stopnia 1.
  • Pacjenci zapisani do kohorty HGSOC będą mieli nawracającego lub przetrwałego surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według zdefiniowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1

• Wcześniejsza terapia:

  • Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię chemioterapii opartej na związkach platyny
  • Pacjenci mogli otrzymać nieograniczoną liczbę dodatkowych linii chemioterapii, terapii celowanej, terapii biologicznej lub terapii hormonalnej
  • Wszelka wcześniejsza terapia skierowana na nowotwór złośliwy, w tym chemioterapia, terapia biologiczna/celowana, immunoterapia lub terapia hormonalna musi zostać przerwana co najmniej 4 tygodnie, jeden cykl lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia badanego
• Pacjentki z platynowrażliwym rakiem jajnika kwalifikują się tylko do fazy zwiększania dawki, jeśli ich lekarz uzna, że ​​PLD będzie dla nich odpowiednią opcją leczenia. Pacjentkom z platynowrażliwym rakiem jajnika należy również zaproponować wszelkie badania o wyższym priorytecie, do których potencjalnie się kwalifikują i/lub chemioterapię opartą na platynie lub inhibitor PARP, jeśli kwalifikują się do takiej terapii
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Pacjenci muszą mieć frakcję wyrzutową serca >= instytucjonalną dolną granicę normy (DGN)
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN w placówce
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x ULN w placówce
• Klirens kreatyniny > 30 ml/min
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji. Pacjent musi być bez sterydów i klinicznie stabilny

• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

  • Wpływ peposertybu (M3814) i liposomalnej doksorubicyny na rozwijający się płód ludzki jest nieznany i istnieje potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Z tego powodu kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, w czasie trwania leczenia w ramach badania oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia peposertibem ( M3814) administracja. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki peposertibem (M3814), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona peposertybem (M3814).
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela prawnego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się
• Archiwalna tkanka utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE) pobrana w ciągu ostatnich 36 miesięcy przed rejestracją musi być dostępna do przedłożenia do analizy kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA)/kwasu rybonukleinowego (RNA)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci są wykluczani z fazy badania ze zwiększaniem dawki, jeśli kwalifikują się do jakiejkolwiek dostępnej terapii, o której wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne
• Niezdolność do połykania i/lub wchłaniania leków doustnych (pacjenci z kołkiem drenażowym nie kwalifikują się)
• Pacjentki mogły nie otrzymywać wcześniej antracyklin (doksorubicyny lub pegylowanej liposomalnej doksorubicyny) w leczeniu raka jajnika
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością >1 stopnia), z wyjątkiem łysienia, dysfunkcji tarczycy lub neuropatii
• Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane leki w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do peposertybu (M3814) lub pegylowanej liposomalnej doksorubicyny

• Pacjenci, którzy nie mogą odstawić jednocześnie stosowanych leków lub suplementów ziołowych, które są silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami izoenzymów CYP3A4/5 i CYP2C19 cytochromu P450 (CYP). Jednoczesne stosowanie substratów CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym, silnego inhibitora/induktora CYP2D6, inhibitora P-gp, inhibitora BCRP lub silnego inhibitora/induktora CYP2C9 jest również zabronione i nie może być przyjmowane podczas leczenia badanego. Pacjenci mogą skonsultować się z lekarzem prowadzącym badanie, aby ustalić, czy można zastosować leki alternatywne. Następujące kategorie leków i suplementów ziołowych należy odstawić przynajmniej na określony czas, zanim pacjent będzie mógł rozpocząć leczenie:

  • Silne induktory CYP3A4/5 i CYP2C19: >= 3 tygodnie przed badanym lekiem
  • Silne inhibitory CYP3A4/5 i CYP2C19: >=1 tydzień przed badanym lekiem
  • Substraty CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym: >=1 dzień przed badanym leczeniem
  • Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy. Pacjentom należy przekazać broszurę dotyczącą interakcji z lekami i kartę portfela
• Pacjenci, którzy nie mogą odstawić jednocześnie stosowanych inhibitorów pompy protonowej (PPI). Pacjenci mogą skonsultować się z lekarzem prowadzącym badanie w celu ustalenia, czy można odstawić takie leki. Należy je odstawić >= 5 dni przed podaniem badanego leku. Pacjenci nie muszą przerywać stosowania węglanu wapnia
• Pacjenci otrzymujący sorywudynę lub jakiekolwiek podobne chemicznie analogi (takie jak brywudyna) są wykluczeni
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od podania peposertybu (M3814)
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ peposertib (M3814) jest inhibitorem DNA-PK o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki peposertibem (M3814), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona peposertybem (M3814). Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci z istotnymi (niekontrolowanymi) zaburzeniami przewodzenia w sercu są wykluczeni