En studie som kombinerer Peposertib (M3814)-pillen med standard kjemoterapi hos pasienter med eggstokkreft med en utvidelse av høygradig serøs eggstokkreft og lavgradig serøs eggstokkreft

Inklusjonskriterier:

• DOSESEKALERINGSFASE: Kvinner med tilbakevendende eller vedvarende epitelial eggstokkreft, eggleder eller primær peritonealkreft er kvalifisert. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende histologiske typer: serøst adenokarsinom (grad 1,2 eller 3/ høy grad eller lav grad), endometrioid adenokarsinom, karsinosarkom, mucinøst adenokarsinom, udifferensiert karsinom, klarcellet adenokarsinom, blandet epitelial adenoc , overgangscellekarsinom eller adenokarsinom som ikke er spesifisert på annen måte

  • MERK: Pasienter som har bevis på DDR-mangel/HRD er kvalifisert hvis de er på det punktet i sykdomsforløpet hvor de er passende kandidater for enkeltmiddel Doxil

• EKSPANSJONSFASE: Ekspansjonsfasen vil samtidig tilfalle 2 kohorter, lavgradig serøs eggstokkreft (LGSOC) og høygradig serøs eggstokkreft (HGSOC)

  • Pasienter som tilfaller LGSOC-kohorten vil ha tilbakevendende eller vedvarende lavgradig serøs eggstokkreft eller grad 1 serøs eggstokkreft
  • Pasienter som tilfaller HGSOC-kohorten vil ha tilbakevendende eller vedvarende høygradig serøs eggstokkreft
• Pasienter må ha målbar sykdom etter definerte responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 kriterier

• Tidligere terapi:

  • Pasienter må ha mottatt minst én tidligere linje med platinabasert kjemoterapi
  • Pasienter kan ha mottatt et ubegrenset antall tilleggslinjer med kjemoterapi, målrettet terapi, biologisk terapi eller hormonbehandling
  • All tidligere behandling rettet mot den ondartede svulsten, inkludert kjemoterapi, biologisk/målrettet terapi, immunterapi eller hormonbehandling, må seponeres minst 4 uker, én syklus eller 5 halveringstider (den som er kortest) før studiebehandlingen starter
• Pasienter med platinasensitiv eggstokkreft er kun kvalifisert for doseutvidelsesfasen hvis leverandøren deres mener at PLD vil være et passende behandlingsalternativ for dem. Pasienter med platinasensitiv eggstokkreft bør også tilbys alle høyere prioriterte studier som de potensielt er kvalifisert for og/eller platinabasert kjemoterapi eller en PARP-hemmer hvis de er kvalifisert for slik terapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Pasienter må ha en kardial ejeksjonsfraksjon >= institusjonell nedre normalgrense (LLN)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x institusjonell ULN
• Kreatininclearance > 30 ml/min
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon. Pasienten må være fri for steroider og være klinisk stabil

• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

  • Effekten av peposertib (M3814) og liposomal doksorubicin på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent, og det er potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Av denne grunn må kvinner og menn i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, under studiebehandlingens varighet og i 6 måneder etter fullføring av peposertib ( M3814) administrasjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med peposertib (M3814), bør amming avbrytes hvis moren behandles med peposertib (M3814)
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert
• Arkivert formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) vev samlet inn i løpet av de siste 36 månedene før registrering må være tilgjengelig for innsending for analyse av deoksyribonukleinsyre (DNA)/ribonukleinsyre (RNA)

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter ekskluderes fra doseeskaleringsfasen av studien hvis de er kvalifisert for tilgjengelige terapier som er kjent for å gi klinisk fordel
• Manglende evne til å svelge og/eller absorbere oral medisin (pasienter med en dreneringsplugg er ikke kvalifisert)
• Pasienter har kanskje ikke tidligere mottatt antracykliner (doksorubicin eller pegylert liposomal doksorubicin) for behandling av eggstokkreft
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia, skjoldbruskdysfunksjon eller nevropati
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler innen 28 dager før behandlingsstart
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som peposertib (M3814) eller pegylert liposomalt doksorubicin

• Pasienter som ikke kan seponere samtidig medisinering eller urtetilskudd som er sterke hemmere eller sterke induktorer av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer CYP3A4/5 og CYP2C19. Samtidig bruk av CYP3A4/5-substrater med en smal terapeutisk indeks, potent CYP2D6-hemmer/-induktor, P-gp-hemmer, BCRP-hemmer eller potente CYP2C9-hemmere/-induktorer er også forbudt, er også forbudt og kan ikke tas under studiebehandling. Pasienter kan rådføre seg med studielegen for å avgjøre om alternative medisiner kan brukes. Følgende kategorier av medisiner og urtetilskudd må seponeres i minst den angitte tidsperioden før pasienten kan behandles:

  • Sterke induktorer av CYP3A4/5 og CYP2C19: >= 3 uker før studiebehandling
  • Sterke hemmere av CYP3A4/5 og CYP2C19: >=1 uke før studiebehandling
  • Substrater av CYP3A4/5 med en smal terapeutisk indeks: >=1 dag før studiebehandling
  • Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt. Pasientens legemiddelinteraksjoner og lommebokkort skal gis til pasientene
• Pasienter som ikke kan seponere samtidige protonpumpehemmere (PPI). Pasienter kan rådføre seg med studielegen for å avgjøre om slike medisiner kan seponeres. Disse må seponeres >= 5 dager før studiebehandling. Pasienter trenger ikke å seponere kalsiumkarbonat
• Pasienter som får sorivudin eller andre kjemisk relaterte analoger (som brivudin) er ekskludert
• Pasienter som har fått en levende svekket vaksine innen 30 dager etter dosering med peposertib (M3814)
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi peposertib (M3814) er DNA-PK-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med peposertib (M3814), bør amming avbrytes hvis moren behandles med peposertib (M3814). Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Pasienter med betydelige (ukontrollerte) hjerteledningsforstyrrelser er ekskludert