Eine Studie zur Kombination der Pille Peposertib (M3814) mit einer Standard-Chemotherapie bei Patienten mit Eierstockkrebs mit einer Ausweitung auf hochgradigen serösen Eierstockkrebs und niedriggradigen serösen Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

• DOSEESSKALATIONSPHASE: Frauen mit rezidivierendem oder persistierendem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs sind geeignet. Dies schließt die folgenden histologischen Typen ein, ist aber nicht darauf beschränkt: seröses Adenokarzinom (Grad 1, 2 oder 3/hochgradig oder niedriggradig), endometrioides Adenokarzinom, Karzinosarkom, muzinöses Adenokarzinom, undifferenziertes Karzinom, klarzelliges Adenokarzinom, gemischtes epitheliales Adenokarzinom , Übergangszellkarzinom oder Adenokarzinom, nicht anders angegeben

  • HINWEIS: Patienten mit nachgewiesenem DDR-Mangel/HRD sind geeignet, wenn sie sich an dem Punkt in ihrem Krankheitsverlauf befinden, an dem sie geeignete Kandidaten für Doxil als Einzelwirkstoff sind

• ERWEITERUNGSPHASE: Die Erweiterungsphase umfasst gleichzeitig 2 Kohorten, niedriggradiges seröses Ovarialkarzinom (LGSOC) und hochgradiges seröses Ovarialkarzinom (HGSOC)

  • Patientinnen, die der LGSOC-Kohorte angehören, leiden an rezidivierendem oder anhaltendem serösem Eierstockkrebs niedrigen Grades oder serösem Eierstockkrebs Grad 1
  • Patientinnen, die der HGSOC-Kohorte angehören, haben rezidivierendes oder anhaltendes hochgradiges seröses Ovarialkarzinom
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung anhand der definierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-Kriterien aufweisen

• Vortherapie:

  • Die Patienten müssen zuvor mindestens eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben
  • Patienten können eine unbegrenzte Anzahl zusätzlicher Chemotherapien, zielgerichteter Therapien, biologischer Therapien oder Hormontherapien erhalten haben
  • Jede frühere Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich Chemotherapie, biologischer/zielgerichteter Therapie, Immuntherapie oder Hormontherapie, muss mindestens 4 Wochen, einen Zyklus oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden
• Patientinnen mit platinsensitivem Eierstockkrebs kommen nur für die Phase der Dosiserweiterung infrage, wenn ihr Arzt der Meinung ist, dass PLD eine geeignete Behandlungsoption für sie wäre. Patientinnen mit platinsensitivem Ovarialkarzinom sollten auch alle Studien mit höherer Priorität angeboten werden, für die sie möglicherweise geeignet sind, und/oder eine platinbasierte Chemotherapie oder ein PARP-Inhibitor, wenn sie für eine solche Therapie in Frage kommen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Die Patienten müssen eine kardiale Ejektionsfraktion >= die institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) haben
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x institutioneller ULN
• Kreatinin-Clearance > 30 ml/min
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen und klinisch stabil sein

• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

  • Die Wirkungen von Peposertib (M3814) und liposomalem Doxorubicin auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt und es besteht die Möglichkeit teratogener oder abortiver Wirkungen. Aus diesem Grund müssen Frauen und Männer im gebärfähigen Alter vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienbehandlung und für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Peposertib einer angemessenen Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen ( M3814) Verwaltung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Da nach der Behandlung der Mutter mit Peposertib (M3814) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Peposertib (M3814) behandelt wird.
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt
• Formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes (FFPE) Gewebe aus dem Archiv, das in den letzten 36 Monaten vor der Registrierung gesammelt wurde, muss zur Einreichung für eine Desoxyribonukleinsäure (DNA)/Ribonukleinsäure (RNA)-Analyse verfügbar sein

Ausschlusskriterien:

• Patienten werden von der Dosiseskalationsphase der Studie ausgeschlossen, wenn sie für verfügbare Therapien geeignet sind, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und/oder zu absorbieren (Patienten mit einem Drainagestift sind nicht geeignet)
• Die Patientinnen haben möglicherweise zuvor keine Anthrazykline (Doxorubicin oder pegyliertes liposomales Doxorubicin) zur Behandlung ihres Eierstockkrebses erhalten
• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie, Schilddrüsenfunktionsstörung oder Neuropathie
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Peposertib (M3814) oder pegyliertes liposomales Doxorubicin zurückzuführen sind

• Patienten, die Begleitmedikationen oder pflanzliche Präparate, die starke Inhibitoren oder starke Induktoren der Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme CYP3A4/5 und CYP2C19 sind, nicht absetzen können. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4/5-Substraten mit geringer therapeutischer Breite, potenten CYP2D6-Inhibitoren/-Induktoren, P-gp-Inhibitoren, BCRP-Inhibitoren oder potenten CYP2C9-Inhibitoren/Induktoren ist ebenfalls verboten und darf während der Studienbehandlung nicht eingenommen werden. Die Patienten können sich mit dem Prüfarzt beraten, um festzustellen, ob alternative Medikamente verwendet werden können. Die folgenden Kategorien von Medikamenten und pflanzlichen Präparaten müssen mindestens für den angegebenen Zeitraum abgesetzt werden, bevor der Patient behandelt werden kann:

  • Starke Induktoren von CYP3A4/5 und CYP2C19: >= 3 Wochen vor Studienbehandlung
  • Starke Inhibitoren von CYP3A4/5 und CYP2C19: >=1 Woche vor Studienbehandlung
  • Substrate von CYP3A4/5 mit geringer therapeutischer Breite: >=1 Tag vor Studienbehandlung
  • Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt. Den Patienten sollten ein Handout zu Arzneimittelwechselwirkungen und eine Brieftaschenkarte zur Verfügung gestellt werden
• Patienten, die gleichzeitig Protonenpumpenhemmer (PPI) nicht absetzen können. Die Patienten können sich mit dem Studienarzt beraten, um festzustellen, ob solche Medikamente abgesetzt werden können. Diese müssen >= 5 Tage vor Studienbehandlung abgesetzt werden. Die Patienten müssen Calciumcarbonat nicht absetzen
• Patienten, die Sorivudin oder chemisch verwandte Analoga (wie Brivudin) erhalten, sind ausgeschlossen
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung von Peposertib (M3814) einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Peposertib (M3814) ein DNA-PK-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Peposertib (M3814) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Peposertib (M3814) behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit signifikanten (unkontrollierten) Herzleitungsstörungen sind ausgeschlossen