Uno studio che combina la pillola Peposertib (M3814) con la chemioterapia standard in pazienti con carcinoma ovarico con un'espansione nel carcinoma ovarico sieroso di alto grado e nel carcinoma ovarico sieroso di basso grado

Criterio di inclusione:

• FASE DI ESCALAZIONE DELLA DOSE: Sono ammissibili le donne con carcinoma ovarico epiteliale ricorrente o persistente, tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario. Ciò include, ma non è limitato a, i seguenti tipi istologici: adenocarcinoma sieroso (grado 1,2 o 3/alto grado o basso grado), adenocarcinoma endometrioide, carcinosarcoma, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma indifferenziato, adenocarcinoma a cellule chiare, adenocarcinoma epiteliale misto , carcinoma a cellule transizionali o adenocarcinoma non altrimenti specificato

  • NOTA: i pazienti con evidenza di deficit di DDR/HRD sono idonei se si trovano nel punto del loro decorso della malattia in cui sono candidati idonei per il Doxil monoagente

• FASE DI ESPANSIONE: La fase di espansione accumulerà simultaneamente a 2 coorti, carcinoma ovarico sieroso di basso grado (LGSOC) e carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSOC)

  • I pazienti iscritti alla coorte LGSOC avranno carcinoma ovarico sieroso ricorrente o persistente di basso grado o carcinoma ovarico sieroso di grado 1
  • Le pazienti arruolate nella coorte HGSOC avranno carcinoma ovarico sieroso di alto grado ricorrente o persistente
• I pazienti devono avere una malattia misurabile in base ai criteri definiti di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1

• Terapia precedente:

  • I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea precedente di chemioterapia a base di platino
  • I pazienti possono aver ricevuto un numero illimitato di linee aggiuntive di chemioterapia, terapia mirata, terapia biologica o terapia ormonale
  • Qualsiasi precedente terapia diretta al tumore maligno, inclusa la chemioterapia, la terapia biologica/mirata, l'immunoterapia o la terapia ormonale deve essere interrotta almeno 4 settimane, un ciclo o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Le pazienti con carcinoma ovarico sensibile al platino sono idonee solo per la fase di espansione della dose se il loro fornitore ritiene che la PLD sarebbe un'opzione terapeutica appropriata per loro. Alle pazienti con carcinoma ovarico sensibile al platino dovrebbero essere offerti anche eventuali studi con priorità più alta per i quali sono potenzialmente ammissibili e/o la chemioterapia a base di platino o un inibitore di PARP se sono eleggibili per tale terapia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• I pazienti devono avere una frazione di eiezione cardiaca >= il limite inferiore della norma istituzionale (LLN)
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN istituzionale
• Clearance della creatinina > 30 ml/min
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione. Il paziente deve essere privo di steroidi e clinicamente stabile

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

  • Gli effetti di peposertib (M3814) e della doxorubicina liposomiale sul feto umano in via di sviluppo non sono noti ed esiste la possibilità di effetti teratogeni o abortivi. Per questo motivo, le donne e gli uomini in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata del trattamento in studio e per 6 mesi dopo il completamento del peposertib ( M3814) amministrazione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con peposertib (M3814), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con peposertib (M3814)
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare
• Il tessuto archiviato fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) raccolto negli ultimi 36 mesi prima della registrazione deve essere disponibile per l'invio per l'analisi dell'acido desossiribonucleico (DNA)/acido ribonucleico (RNA)

Criteri di esclusione:

• I pazienti sono esclusi dalla fase di aumento della dose dello studio se sono idonei per qualsiasi terapia disponibile nota per conferire beneficio clinico
• Incapacità di deglutire e/o assorbire farmaci per via orale (i pazienti con piolo di drenaggio non sono idonei)
• Le pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza antracicline (doxorubicina o doxorubicina liposomiale pegilata) per il trattamento del carcinoma ovarico
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione di alopecia, disfunzione tiroidea o neuropatia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a peposertib (M3814) o doxorubicina liposomiale pegilata

• Pazienti che non possono interrompere i farmaci concomitanti o integratori a base di erbe che sono forti inibitori o forti induttori degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) CYP3A4/5 e CYP2C19. È inoltre vietato l'uso concomitante di substrati del CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto, potente inibitore/induttore del CYP2D6, inibitore della P-gp, inibitore della BCRP o potente inibitore/induttore del CYP2C9 e non può essere assunto durante il trattamento in studio. I pazienti possono conferire con il medico dello studio per determinare se è possibile utilizzare farmaci alternativi. Le seguenti categorie di farmaci e integratori a base di erbe devono essere interrotte per almeno il periodo di tempo specificato prima che il paziente possa essere trattato:

  • Forti induttori di CYP3A4/5 e CYP2C19: >= 3 settimane prima del trattamento in studio
  • Forti inibitori di CYP3A4/5 e CYP2C19: >=1 settimana prima del trattamento in studio
  • Substrati di CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto: >=1 giorno prima del trattamento in studio
  • Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico. Ai pazienti devono essere forniti il ​​volantino sulle interazioni farmacologiche del paziente e la carta portafoglio
• Pazienti che non possono interrompere la terapia concomitante con inibitori della pompa protonica (PPI). I pazienti possono conferire con il medico dello studio per determinare se tali farmaci possono essere interrotti. Questi devono essere interrotti >= 5 giorni prima del trattamento in studio. I pazienti non hanno bisogno di interrompere il carbonato di calcio
• Sono esclusi i pazienti che ricevono sorivudina o altri analoghi chimicamente correlati (come la brivudina).
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni dalla somministrazione di peposertib (M3814)
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata, inclusa ma non limitata a infezione in corso o attiva
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché peposertib (M3814) è un agente inibitore del DNA-PK con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con peposertib (M3814), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con peposertib (M3814). Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Sono esclusi i pazienti con anomalie significative (non controllate) della conduzione cardiaca