Cykliska neuroaktiva steroidförändringar, upphetsning och proximal självmordsrisk: ett experimentellt tillvägagångssätt (CLEAR-3)

Självmord är den näst vanligaste dödsorsaken bland kvinnor i fertil ålder, och självmordsförsök hos kvinnor förekommer oftast kring menstruation (perimenstruellt), när östradiol (E2) och progesteron (P4) faller snabbt. En nyligen genomförd prospektiv studie visade att självmordstankar (SI) och försök når sin topp perimenstruellt i naturliga cykler, och att denna perimenstruella försämring av SI kan förhindras genom att administrera stabiliserande doser av E2+P4 (i förhållande till placebo). Därför, även om E2+P4-abstinens är en livskraftig modell av proximal självmordsrisk hos kvinnor med SI, är mekanismerna oklara. GABAergiska neuroaktiva steroidmetaboliter av äggstockshormoner (t.ex. allopregnanolon), utövar potenta lugnande och antidepressiva effekter; vi antar att akut perimenstruell abstinens från dessa hormonmetaboliter kan öka självmordsrisken genom att öka hyperarousal och hopplöshet. De långsiktiga målen för denna forskning är att (1) använda menstruationscykeln som en modell för att undersöka de proximala mekanismerna för självmord, och (2) utveckla långsiktiga behandlingar som eliminerar hormonella bidrag till självmord. Målet med det aktuella arbetet är att använda en crossover-placebokontrollerad studie av E2+P4-stabilisering (vs. naturligt E2+P4-uttag under placebo) under de perimenstruella veckorna för att undersöka beteendemässiga (hopplöshet, hyperarousal) och molekylära/genetiska (neuroaktiva steroidnivåer, mRNA-uttryck för enzymer som är avgörande för syntetisering av neuroaktiva steroider) mediatorer av perimenstruell självmordsrisk. Design: I detta mekanistiska försök kommer 90 kvinnliga öppenvårdspatienter med SI under den senaste månaden att fullfölja två motviktsmässiga tillstånd: (1) två veckors placebo under naturlig perimenstruell E2+P4-abstinens, och (2) två veckors perimenstruell E2+P4-stabilisering (. 1 mg/dag transdermalt östradiol + 200 mg/dag oralt mikroniserat progesteron) för att förhindra abstinens. Fem laborationer per tillstånd kommer att fånga förändringar i gaskromatografimasspektrometri (GC-MS) kvantifierade neuroaktiva steroider, uttryck av budbärare ribonukleinsyra (mRNA) för enzymer som är avgörande för syntetisering av neuroaktiva steroider och fysiologisk upphetsning. Vår app (BiAffect) kommer att samla in ekologiska momentana bedömningar (EMA; 4x/dag) av beteendekonstruktioner och SI, och kommer passivt att spåra upphetsning via rörelse- och skrivhastighetsinstabilitet. Specifika mål. Syfte 1 är att utvärdera hyperarousal och hopplöshet som interagerande mekanismer genom vilka perimenstruell E2+P4-abstinens (vs. experimentell E2+P4-stabilisering) ökar proximal självmordsrisk. Syfte 2 är att utvärdera neuroaktiva steroidabstinenser som en mekanism genom vilken perimenstruell E2+P4-abstinens (vs. stabilisering) ökar proximal självmordsrisk. Om det är lämpligt kommer en flernivåvägsmodell att testa en väg där E2+P4-uttag (vs. stabilisering) orsakar abstinens av neuroaktiva steroider, vilket ökar i hopplöshet och hyperarousal, vilket i sin tur ökar proximal självmordsrisk. Relevans. Genom att genomföra ett mekanistiskt experiment för att undersöka förmedlarna av en känd orsak till proximal självmordsrisk, svarar den föreslagna forskningen på offentliga uppmaningar från National Institute of Mental Health (NIMH)-sponsrade Suicide Research Prioritization Agenda för att identifiera modifierbara orsaker till proximal suicidrisk.