Neoadjuvant PD-1-hämmare Dostarlimab (TSR-042) vs. kombination av Tim-3-hämmare Cobolimab (TSR-022) och PD-1-hämmare Dostarlimab (TSR-042) vid melanom

Inklusionskriterier:

• skriftligt informerat samtycke till studien
• ≥ 18 år

• histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av kutant eller okänt primärt melanom (exklusive uvealt/koroidalt och mukosalt melanom, även om akralt melanom ingår) som tillhör ett av följande AJCC 8:e upplagan av TNM-stadier:

  1. Tx eller T1-4 OCH
  2. N1b, eller N1c, eller N2b, eller N2c, eller N3b, eller N3c OCH/ELLER
  3. Mla
• Presentation för primärt melanom med samtidig regional nodal och/eller in-transitmetastas och/eller oligometastas; OCH/ELLER vid tidpunkten för kliniskt upptäckt nodal och/eller in-transit och/eller oligometastatisk recidiv (resektabilitetsbestämning/bedöms resektabel vid baslinjen vara berättigad), inkluderar: Primärt melanom med kliniskt uppenbara regionala lymfkörtelmetastaser; Kliniskt detekterat återkommande melanom vid den proximala regionala lymfkörtelbassängen; Kliniskt detekterat primärt melanom som involverar flera regionala nodalgrupper; Kliniskt detekterat nodal melanom (om enstaka ställe) härrörande från en okänd primär; In-transit- och/eller satellitmetastaser med eller utan regional lymfkörtelpåverkan; Fjärrhud och/eller in-transit- och/eller satellitmetastaser med eller utan regional lymfkörtelpåverkan
• mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1
• måste tillhandahålla tumörvävnad från en nyligen erhållen kärna, stans, incisional eller excisional tumörbiopsi
• 0 eller 1 på ECOG Performance Scale
• Visa adekvat organfunktion på screeninglaboratorier som erhållits inom 14 dagar efter registrering
• negativt serumgraviditetstest (kvinnor i fertil ålder)
• kvinnor som inte är fertila måste vara ≥45 år gamla och inte haft mens på >1 år; om amenorroisk för
• Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod

Exklusions kriterier:

• Patienter med uveal- och/eller mukosal melanomhistologi exkluderas (patienter med melanom av okänd histologi tillåts anmäla sig efter diskussion med huvudutredaren)
• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
• Får systemisk immunsuppression med antingen kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel) för aktiv autoimmun sjukdom: historia av aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom eller ett syndrom som kräver systemiska steroider (>10 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller systemiska immunsuppressiva medel
• ≥ CTCAE grad 3 immunrelaterad AE (irAE) upplevt med tidigare immunterapi (förutom, icke-kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser (förhöjda lipaser, amylas som inte är associerat med kliniskt signifikant sjukdom etc.) även om ≥ CTCAE grad 3 kan registreras om det åtgärdas vid denna gång, eller utveckling av autoimmuna sjukdomar av grad ≤ 3 kan registreras om sjukdomen har lösts till grad ≤ 1)
• fått tidigare kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel (förutom ≤ grad 2 neuropati )
• autoimmuna störningar av grad 4 under tidigare immunterapi
• aktiva (d.v.s. symtomatiska eller växande) metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller leptomeningeala metastaser (CNS-lesioner som behandlas och bedöms vara stabila (upprepad avbildningsstudie utförd minst 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen) tillåts INTE att registreras även om andra inklusionskriterier är uppfyllda och patienter är neurologiskt asymtomatiska)
• känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling (förutom basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi)
• invasiv cancer som diagnostiserats och behandlats mindre än 2 år före aktuell presentation (andra indolenta maligniteter som inte fortskrider och/eller anses kräva aktiv terapi är inte uteslutande)
• tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit
• aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som bedömts vara signifikant, enligt den behandlande utredaren
• kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa studiens följsamhet
• är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket
• hade ett levande vaccin inom 30 dagar efter att protokollbehandlingen påbörjats
• fått tidigare behandling med en IDO-hämmare, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 och/eller kombination (inklusive nivolumab, pembrolizumab eller ipilimumab/nivolumab). Tidigare behandling med ipilimumab eller interferon alfa är tillåten.
• historia av allergisk eller överkänslighetsreaktion mot komponenter eller hjälpämnen i Dostarlimab (TSR-042) och TSR-022, interferon alfa eller ipilimumab
• känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
• känd historia av eller screeningtest som är positivt för hepatit B-virus (HBV; t.ex. HBsAg-reaktivt eller HBV-DNA detekterat) eller hepatit C-virus (HCV; HCV-antikroppspositiv och/eller HCV RNA-kvantitativ detekteras). Hepatit C-antikropp - positiva försökspersoner som fått och fullföljt behandling för hepatit C som var avsedd att utrota viruset kan delta om hepatit C-RNA-nivåerna inte går att upptäcka. Hepatit B-positiva försökspersoner som fick och fullföljde behandling för hepatit B som var avsedd att utrota viruset kan delta om hepatit B-DNA-nivåer inte går att upptäcka.