Neoadjuverende PD-1-hæmmer Dostarlimab (TSR-042) vs. kombination af Tim-3-hæmmer Cobolimab (TSR-022) og PD-1-hæmmer Dostarlimab (TSR-042) ved melanom

Inklusionskriterier:

• skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen
• ≥ 18 år

• histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af kutant eller ukendt primært melanom (eksklusive uveal/choroidal og mucosal melanom; selvom akral melanom er inkluderet), der tilhører en af ​​følgende AJCC 8. udgave TNM-stadier:

  1. Tx eller T1-4 OG
  2. N1b, eller N1c, eller N2b, eller N2c, eller N3b, eller N3c OG/ELLER
  3. M1a
• Præsentation for primært melanom med samtidig regional nodal og/eller in-transit metastase og/eller oligometastase; OG/ELLER på tidspunktet for klinisk påvist nodal og/eller in-transit og/eller oligometastatisk recidiv (bestemmelse af resektabilitet/bedømt resektabel ved baseline for at være kvalificeret), omfatter: Primært melanom med klinisk tilsyneladende regionale lymfeknudemetastaser; Klinisk påvist tilbagevendende melanom ved det proksimale regionale lymfeknudebassin; Klinisk påvist primært melanom, der involverer flere regionale knudegrupper; Klinisk detekteret nodal melanom (hvis enkelt sted) opstået fra en ukendt primær; In-transit- og/eller satellitmetastaser med eller uden regional lymfeknudepåvirkning; Fjernhud og/eller in-transit og/eller satellitmetastaser med eller uden regional lymfeknudepåvirkning
• målbar sygdom baseret på RECIST 1.1
• skal tilvejebringe tumorvæv fra en nyligt opnået kerne-, punch-, incisions- eller excisional tumorbiopsi
• 0 eller 1 på ECOG Performance Scale
• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion på screeningslaboratorier opnået inden for 14 dage efter registrering
• negativ serumgraviditetstest (kvinder i den fødedygtige alder)
• kvinder i ikke-fertil alder skal være ≥45 år og ikke have haft menstruation i >1 år; hvis amenorrhoeic for
• mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med uveal og/eller slimhinde melanom histologi er udelukket (patienter med melanom af ukendt histologi har tilladelse til at tilmelde sig efter drøftelse med Principal Investigator)
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Modtager systemisk immunsuppression med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin) for aktiv autoimmun sygdom: historie med aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret historie med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller et syndrom der kræver systemiske steroider (>10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller systemiske immunsuppressive midler
• ≥ CTCAE grad 3 immunrelateret AE (irAE) oplevet med tidligere immunterapi (undtagen ikke-klinisk signifikante laboratorieabnormaliteter (forhøjelser i lipase, amylase ikke associeret med klinisk signifikant sygdom osv.), selvom ≥ CTCAE grad 3 kan tilmeldes, hvis det forsvinder kl. denne gang, eller udvikling af autoimmune lidelser af grad ≤ 3 kan tilmelde sig, hvis lidelsen er løst til grad ≤ 1)
• modtaget forudgående kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel (undtagen ≤ grad 2 neuropati )
• autoimmune lidelser af grad 4 under forudgående immunterapi
• aktive (dvs. symptomatisk eller voksende) centralnervesystem (CNS) og/eller leptomeningeale metastaser (CNS-læsioner, der behandles og anses for at være stabile (gentagen billeddiagnostisk undersøgelse udført mindst 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling) er IKKE tilladt at tilmelde sig selvom andre inklusionskriterier er opfyldt, og patienterne er neurologisk asymptomatiske)
• kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling (undtagen basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling)
• invasiv cancer diagnosticeret og behandlet mindre end 2 år før den nuværende præsentation (andre indolente maligniteter, der ikke skrider frem og/eller anses for at kræve aktiv behandling, er ikke udelukkende)
• tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der efter den behandlende investigator vurderes at være signifikant
• kendte psykiatriske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre undersøgelsens efterlevelse
• er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget
• havde en levende vaccine inden for 30 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling
• modtaget tidligere behandling med en IDO-hæmmer, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 og/eller kombination (herunder nivolumab, pembrolizumab eller ipilimumab/nivolumab). Forudgående behandling med ipilimumab eller interferon alfa er tilladt.
• anamnese med allergisk eller overfølsomhedsreaktion over for komponenter eller hjælpestoffer i Dostarlimab (TSR-042) og TSR-022, interferon alfa eller ipilimumab
• kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• kendt historie med eller screeningstest, der er positiv for hepatitis B-virus (HBV; f.eks. HBsAg-reaktivt eller HBV-DNA påvist) eller hepatitis C-virus (HCV; HCV-antistofpositivt og/eller HCV-RNA-kvantitativt er påvist). Hepatitis C-antistof - positive forsøgspersoner, der modtog og fuldførte behandling for hepatitis C, der var beregnet til at udrydde virussen, kan deltage, hvis hepatitis C-RNA-niveauer ikke kan påvises. Hepatitis B-positive forsøgspersoner, der modtog og afsluttede behandling for hepatitis B, der var beregnet til at udrydde virussen, kan deltage, hvis hepatitis B-DNA-niveauer ikke kan påvises.