Neoadjuvantní PD-1 inhibitor dostarlimab (TSR-042) vs. kombinace Tim-3 inhibitoru Cobolimab (TSR-022) a PD-1 inhibitoru dostarlimabu (TSR-042) u melanomu

Kritéria pro zařazení:

• písemný informovaný souhlas se studií
• ≥ 18 let

• histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza kožního nebo neznámého primárního melanomu (kromě uveálního/choroidálního a slizničního melanomu; ačkoli je zahrnut i akrální melanom) patřícího do jednoho z následujících stádií AJCC 8.

  1. Tx nebo T1-4 AND
  2. N1b, nebo N1c, nebo N2b, nebo N2c, nebo N3b, nebo N3c A/NEBO
  3. M1a
• Prezentace pro primární melanom se současnými regionálními uzlovými a/nebo tranzitními metastázami a/nebo oligometastázami; A/NEBO v době klinicky detekované nodální a/nebo tranzitní a/nebo oligometastatické recidivy (určení resekability/považováno za resekabilní na počátku jako způsobilé) zahrnuje: Primární melanom s klinicky zjevnými metastázami regionálních lymfatických uzlin; Klinicky detekovaný recidivující melanom v povodí proximálních regionálních lymfatických uzlin; Klinicky detekovaný primární melanom zahrnující více regionálních uzlinových skupin; Klinicky detekovaný nodální melanom (pokud je jednomístný) pocházející z neznámého primárního; Transitní a/nebo satelitní metastázy s nebo bez postižení regionálních lymfatických uzlin; Vzdálené kožní a/nebo tranzitní a/nebo satelitní metastázy s nebo bez postižení regionálních lymfatických uzlin
• měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1
• musí poskytnout nádorovou tkáň z nově získané biopsie jádra, děrování, řezu nebo vyříznutí nádoru
• 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG
• Prokázat adekvátní orgánovou funkci na screeningových laboratořích získaných do 14 dnů od registrace
• negativní těhotenský test v séru (ženy ve fertilním věku)
• ženy, které nemohou otěhotnět, musí být ve věku ≥ 45 let a neměly menstruaci déle než 1 rok; pokud amenoreická pro
• muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s histologií uveálního a/nebo slizničního melanomu jsou vyloučeni (pacienti s melanomem neznámé histologie mohou být zapsáni po diskuzi s hlavním zkoušejícím)
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Dostává systémovou imunosupresi buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky) pro aktivní autoimunitní onemocnění: aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních 3 měsících v anamnéze nebo dokumentovaná anamnéza klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndromu který vyžaduje systémové steroidy (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo systémová imunosupresiva
• ≥ imunitně související AE (irAE) CTCAE stupně 3, která se vyskytla po předchozí imunoterapii (s výjimkou klinicky významných laboratorních abnormalit (zvýšení lipázy, amylázy nesouvisející s klinicky významným onemocněním atd.), i když se může zapsat ≥ CTCAE stupně 3, pokud se vyřeší při tentokrát, nebo se může zapsat rozvoj autoimunitních poruch stupně ≤ 3, pokud porucha vymizela do stupně ≤ 1)
• podstoupil předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo který se nezotavil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou (kromě neuropatie ≤ 2. stupně )
• autoimunitní poruchy 4. stupně během předchozí imunoterapie
• aktivní (tj. symptomatické nebo rostoucí) metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo leptomeningeální metastázy (léze CNS, které jsou léčeny a jsou považovány za stabilní (opakovaná zobrazovací studie provedená alespoň 2 týdny před první dávkou studijní léčby) NENÍ povoleno se zapsat i když jsou splněna další kritéria pro zařazení a pacienti jsou neurologicky asymptomatičtí)
• známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu (s výjimkou bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií)
• invazivní rakovina diagnostikovaná a léčená méně než 2 roky před současným projevem (jiné indolentní malignity, které neprogredují a/nebo se předpokládá, že vyžadují aktivní léčbu, nejsou vyloučeny)
• známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy
• aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, které jsou podle názoru ošetřujícího výzkumníka považovány za významné
• známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním látek, které by narušovaly dodržování studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává, že během plánované doby trvání studie otěhotní nebo zplodí děti
• měli živou vakcínu do 30 dnů od zahájení protokolární terapie
• dostali předchozí léčbu inhibitorem IDO, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 a/nebo kombinací (včetně nivolumabu, pembrolizumabu nebo ipilimumabu/nivolumabu). Předchozí léčba ipilimumabem nebo interferonem alfa je povolena.
• anamnéza alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti na složky nebo pomocné látky přípravku Dostarlimab (TSR-042) a TSR-022, interferon alfa nebo ipilimumab
• známá historie viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• známá anamnéza nebo screeningový test, který je pozitivní na virus hepatitidy B (HBV; např. HBsAg reaktivní nebo detekovaná DNA HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV; pozitivní protilátky proti HCV a/nebo kvantitativní zjištění HCV RNA). Protilátky proti hepatitidě C – pozitivní subjekty, které podstoupily a dokončily léčbu hepatitidy C, která byla určena k vymýcení viru, se mohou zúčastnit, pokud hladiny RNA hepatitidy C nejsou detekovatelné. Subjekty pozitivní na hepatitidu B, které dostaly a dokončily léčbu hepatitidy B, která byla zamýšlena k eradikaci viru, se mohou zúčastnit, pokud hladiny DNA hepatitidy B nejsou detekovatelné.