En studie av Poziotinib hos patienter med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) eller Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) aktiverande mutationer i avancerade maligniteter

Viktiga inkluderingskriterier:

1. Patienterna måste vara minst 18 år gamla.
2. Patienter måste ha histologiska eller cytologiska bevis för en malign solid cancer som är antingen avancerad eller metastaserande. Det får inte finnas någon tillgänglig terapi som är känd för att ge en rimlig sannolikhet för klinisk nytta.

3. Patienter med BC måste ha en HER2-aktiverande mutation bestämd genom nästa generations sekvensering (NGS) utförd på antingen tumör- eller plasmaprover och:

   • Immunhistokemi (IHC) HER2-positiv BC som har utvecklats på trastuzumab, pertuzumab och trastuzumab emtansin (T-DM1) i metastaserande miljö, såvida det inte finns en återkommande sjukdom inom 12 månader efter adjuvant eller neoadjuvant behandling.
   • IHC HER2-negativ, östrogenreceptor/progesteronreceptor (ER/PR)-positiv BC som har utvecklats på eller efter lämplig endokrin förstahandsbehandling i metastaserande miljö.
   • IHC HER2-negativ, ER/PR-negativ BC som har utvecklats efter förstahandsbehandling (valfri standard kemoterapibaserad regim) i metastaserande miljö.
4. Patienter med microsatellite instability-high (MSI-H) CRC måste ha fått lämplig checkpoint-inhibitorbaserad behandling.

5. Patientens tumör måste vara positiv för en EGFR- eller HER2-mutation baserat på DNA-test av antingen tumörvävnad eller plasmaprover. Patienter med dokumenterade EGFR- eller HER2-mutationer kan identifieras genom lokala tester från deltagande ställen med hjälp av nästa generations sekvenseringstester. Patienten har en solid tumör med minst en av de listade aktiverande mutationerna:

   • Kohorter 1-3: HER2-aktiverande mutationer (minst en av följande) Furin-liknande/extracellulär. S310F/Y Transmembran. I655V, V659E, R678Q, V697L Kinase Domain. Exon 20-insättning, T733I, L755X, I767M, D769X, V773M, V777X, L786V, V842I, T862I, L869R.
   • Kohorter 4-5: EGFR-aktiverande mutationer (minst en av följande) Extracellulära och transmembrana: EGFRvIII, R108K, R222C, A289T, P596L, G598V Kinasdomän: Exon 20-insertion, E709X, E709_T71Kd_4701_T7101_T7101_T7101_T7101_T7101_T7101, I4709_T7101, I4709_T7101_T710d .
6. Patienter måste ha mätbar sjukdom.
7. Patienter med metastaser i centrala nervsystemet (CNS) måste ha stabil CNS-sjukdom och inga tecken på tillväxt vid bildbehandling under minst 4 veckor efter strålning eller annan lokoregional ablativ behandling. CNS-symtom måste vara stabila utan krav på anfallsläkemedel och/eller > 2 mg/dag dexametasonekvivalent, förutom för patienter med GBM (kohort 4), hos vilka läkemedel mot anfall och/eller upp till 4 mg/dag dexametason motsvarande är tillåtet.
8. Patienterna måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ -1.
9. Patienter måste ha adekvata hematopoetiska, njur- och leverfunktioner.

Exklusions kriterier:

1. Patienten har en EGFR T790-mutation.
2. Patienten har bröst- eller magcancer utan kvalificerade HER2-mutationer (se Inklusionskriterier).
3. Patienter med GBM inskrivna i kohort 4 har behandlats med en hämmare av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF)-hämmare (t.ex. bevacizumab).
4. Patienten behöver behandling med ett läkemedel som är en stark hämmare eller inducerare av CYP3A4 eller CYP2D6 eller som har behandlats med sådana läkemedel inom 15 dagar efter poziotinibbehandling.
5. Patienten har ≥ grad 2 hudsjukdomar (utslag), mukosit eller stomatit inom 15 dagar efter poziotinibbehandling.
6. Patienten har en gastrointestinal störning eller malabsorption som utesluter oral läkemedelsbehandling.
7. Patienten har aktiv lever- eller gallvägssjukdom (förutom Gilberts syndrom, asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller stabila kroniska leversjukdomar).
8. Patienten har en historia av läkemedelsinducerad pankreatit.
9. Patienten har en historia av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit.
10. Patienten har en historia av kongestiv hjärtsvikt klass III/IV enligt New York Heart Association Functional Classification eller en allvarlig hjärtarytmi som kräver behandling.
11. Patienten har en hög risk för hjärtsjukdom enligt bedömningen av utredaren. Om patienten bedöms ha en hög hjärtrisk, kan inskrivning övervägas om ett ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) under screening visar en hjärtejektionsfraktion >= 50 %.
12. Patienten har ett QTc-intervall > 470 ms.
13. Patienten har tidigare haft en annan malignitet inom 1 år före behandling med poziotinib. Patienter med följande samtidiga neoplastiska diagnoser är berättigade: icke-melanom hudcancer, carcinom in situ (inklusive transitional cell carcinom, cervikal intraepitelial neoplasi och melanom in situ), organ-sluten prostatacancer utan tecken på progressiv sjukdom.