En undersøgelse af Poziotinib hos patienter med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) eller human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2) aktiverende mutationer i avancerede maligniteter

Nøgleinklusionskriterier:

1. Patienter skal være mindst 18 år.
2. Patienter skal have histologisk eller cytologisk evidens for en ondartet solid cancer, som enten er fremskreden eller metastatisk. Der må ikke være nogen tilgængelig behandling, der vides at give en rimelig sandsynlighed for klinisk fordel.

3. Patienter med BC skal have en HER2-aktiverende mutation bestemt ved næste generations sekventering (NGS) udført på enten tumor- eller plasmaprøver og:

   • Immunhistokemi (IHC) HER2-positiv BC, der er udviklet på trastuzumab, pertuzumab og trastuzumab emtansin (T-DM1) i metastaserende omgivelser, medmindre der er tilbagevendende sygdom inden for 12 måneder efter adjuverende eller neoadjuverende behandling.
   • IHC HER2-negativ, østrogenreceptor/progesteronreceptor (ER/PR)-positiv BC, der er udviklet på eller efter passende endokrin førstelinjebehandling i metastaserende omgivelser.
   • IHC HER2-negativ, ER/PR-negativ BC, der er udviklet efter førstelinjebehandling (enhver standard kemoterapibaseret kur) i metastaserende omgivelser.
4. Patienter med mikrosatellit-instabilitet-høj (MSI-H) CRC skal have haft passende checkpoint-hæmmer-baseret behandling.

5. Patientens tumor skal være positiv for en EGFR- eller HER2-mutation baseret på DNA-test af enten tumorvæv eller plasmaprøver. Patienter med dokumenterede EGFR- eller HER2-mutationer kan identificeres ved lokal test fra deltagende steder ved hjælp af næste generations sekventeringstest. Patienten har en solid tumor med mindst én af de angivne aktiverende mutationer:

   • Kohorter 1-3: HER2-aktiverende mutationer (mindst én af følgende) Furin-lignende/ekstracellulær. S310F/Y Transmembrane. I655V, V659E, R678Q, V697L Kinase Domain. Exon 20 indsættelse, T733I, L755X, I767M, D769X, V773M, V777X, L786V, V842I, T862I, L869R.
   • Kohorter 4-5: EGFR-aktiverende mutationer (mindst én af følgende) Ekstracellulær og transmembran: EGFRvIII, R108K, R222C, A289T, P596L, G598V Kinase-domæne: Exon 20 insertion, E709X, E709_T71Kd,470d_T71Kd,4709_T71Kd,4709_T710d,4709_T710d,4709_T710d,4709_T710d .
6. Patienter skal have målbar sygdom.
7. Patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS) skal have stabil CNS-sygdom og ingen tegn på vækst ved billeddannelse i mindst 4 uger efter stråling eller anden lokoregional ablativ behandling. CNS-symptomer skal være stabile uden krav om medicin mod anfald og/eller > 2 mg/dag dexamethasonækvivalent, undtagen for patienter med GBM (kohorte 4), hos hvem anti-anfaldsmedicin og/eller op til 4 mg/dag dexamethason tilsvarende er tilladt.
8. Patienter skal have en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ -1.
9. Patienter skal have tilstrækkelige hæmatopoietiske, nyre- og leverfunktioner.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har en EGFR T790-mutation.
2. Patienten har bryst- eller mavekræft uden kvalificerede HER2-mutationer (se Inklusionskriterier).
3. Patienter med GBM indskrevet i kohorte 4 er blevet behandlet med en inhibitor af vaskulær endothelial growth factor (VEGF)-hæmmerterapi (f.eks. bevacizumab).
4. Patienten har behov for behandling med en medicin, der er en stærk hæmmer eller inducerer af CYP3A4 eller CYP2D6 eller er blevet behandlet med sådanne lægemidler inden for 15 dage efter poziotinib-behandling.
5. Patienten har ≥ Grad 2 hudlidelser (udslæt), mucositis eller stomatitis inden for 15 dage efter poziotinib-behandling.
6. Patienten har en gastrointestinal lidelse eller malabsorption, der udelukker oral lægemiddelbehandling.
7. Patienten har aktiv lever- eller galdevejssygdom (undtagen Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller stabile kroniske leversygdomme).
8. Patienten har en historie med lægemiddelinduceret pancreatitis.
9. Patienten har en historie med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.
10. Patienten har en historie med kongestiv hjertesvigt klasse III/IV i henhold til New York Heart Association Functional Classification eller en alvorlig hjertearytmi, der kræver behandling.
11. Patienten har en høj risiko for hjertesygdom som bestemt af investigator. Hvis patienten vurderes at have en høj hjerterisiko, kan tilmelding overvejes, hvis et ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) under screening viser en hjerteudstødningsfraktion >= 50 %.
12. Patienten har et QTc-interval > 470 ms.
13. Patienten har tidligere haft en anden malignitet inden for 1 år forud for behandling med poziotinib. Patienter med følgende samtidige neoplastiske diagnoser er berettigede: non-melanom hudcancer, carcinoma in situ (inklusive overgangscellecarcinom, cervikal intraepitelial neoplasi og melanom in situ), organbundet prostatacancer uden tegn på progressiv sygdom.