Исследование позиотиниба у пациентов с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или рецептора эпидермального фактора роста 2 (HER2) при запущенных злокачественных новообразованиях

Ключевые критерии включения:

1. Возраст пациентов должен быть не менее 18 лет.
2. Пациенты должны иметь гистологические или цитологические доказательства злокачественного солидного рака, который является распространенным или метастатическим, не должно быть доступной терапии, которая, как известно, дает разумную вероятность клинической пользы.

3. Пациенты с РМЖ должны иметь активирующую мутацию HER2, определяемую с помощью секвенирования нового поколения (NGS), проводимого либо на образцах опухоли, либо на образцах плазмы, и:

   • Иммуногистохимия (ИГХ) HER2-положительный РМЖ, прогрессировавший на фоне лечения трастузумабом, пертузумабом и трастузумабом эмтансином (T-DM1) в условиях метастазирования, за исключением случаев рецидива заболевания в течение 12 месяцев после адъювантной или неоадъювантной терапии.
   • IHC HER2-отрицательный, рецептор эстрогена / рецептора прогестерона (ER / PR)-положительный РМЖ, который прогрессировал во время или после соответствующей эндокринной терапии первой линии в условиях метастазирования.
   • IHC HER2-отрицательный, ER/PR-отрицательный РМЖ, который прогрессировал после лечения первой линии (любая стандартная схема, основанная на химиотерапии) в условиях метастазирования.
4. Пациенты с КРР с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) должны получать соответствующую терапию на основе ингибиторов контрольных точек.

5. Опухоль пациента должна быть положительной в отношении мутации EGFR или HER2 на основании анализа ДНК образцов опухолевой ткани или плазмы. Пациенты с задокументированными мутациями EGFR или HER2 могут быть идентифицированы путем местного тестирования в участвующих центрах с использованием тестов секвенирования нового поколения. У пациента солидная опухоль с хотя бы одной из перечисленных активирующих мутаций:

   • Когорты 1-3: Мутации, активирующие HER2 (по крайней мере, одна из следующих) Фуриноподобные/внеклеточные. S310F/Y Трансмембранный. Киназный домен I655V, V659E, R678Q, V697L. Вставка экзона 20, T733I, L755X, I767M, D769X, V773M, V777X, L786V, V842I, T862I, L869R.
   • Когорты 4-5: Мутации, активирующие EGFR (по крайней мере, одна из следующих) Внеклеточные и трансмембранные: EGFRvIII, R108K, R222C, A289T, P596L, G598V Киназный домен: вставка экзона 20, E709X, E709_T710del insD, L718X, G719X, I740_K745dup0IPVAIK , V742I, L747X, E746_A750del, A750P, S768I, S768I/V769L, S768I/V774M, L833V, V769M, V774M, R831C, R831H, L858R, L861Q, A864V.
6. У пациентов должно быть измеримое заболевание.
7. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) должны иметь стабильное заболевание ЦНС и отсутствие признаков роста при визуализации в течение как минимум 4 недель после лучевой терапии или другой локорегионарной абляционной терапии. Симптомы со стороны ЦНС должны быть стабильными без необходимости приема противосудорожных препаратов и/или эквивалента дозы дексаметазона > 2 мг/день, за исключением пациентов с глиобластомой (группа 4), у которых противосудорожные препараты и/или до 4 мг/день дексаметазона допускается эквивалент.
8. Пациенты должны иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ -1.
9. У пациентов должны быть адекватные функции кроветворения, почек и печени.

Критерий исключения:

1. У пациента мутация EGFR T790.
2. У пациента рак молочной железы или желудка без подходящих мутаций HER2 (см. Критерии включения).
3. Пациенты с глиобластомой, включенные в когорту 4, получали терапию ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (например, бевацизумаб).
4. Пациенту требуется лечение препаратом, который является сильным ингибитором или индуктором CYP3A4 или CYP2D6, или он принимал такие препараты в течение 15 дней после лечения позиотинибом.
5. У пациента наблюдаются кожные заболевания ≥ 2 степени (сыпь), мукозит или стоматит в течение 15 дней лечения позиотинибом.
6. У пациента есть желудочно-кишечные расстройства или мальабсорбция, которые исключают пероральное лекарственное лечение.
7. У пациента активное заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера, бессимптомных желчных камней, метастазов в печень или стабильных хронических заболеваний печени).
8. У пациента в анамнезе лекарственный панкреатит.
9. У пациента в анамнезе интерстициальное заболевание легких или пневмонит.
10. Пациент имеет в анамнезе застойную сердечную недостаточность класса III/IV по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или серьезную сердечную аритмию, требующую лечения.
11. По мнению исследователя, пациент имеет высокий риск сердечных заболеваний. Если считается, что пациент имеет высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, можно рассмотреть вопрос о включении в исследование, если эхокардиограмма (ЭХО) или сбор данных с множественными стробами (MUGA) во время скрининга демонстрирует фракцию сердечного выброса >= 50%.
12. У пациента интервал QTc > 470 мс.
13. У пациента в анамнезе было другое злокачественное новообразование в течение 1 года до начала лечения позиотинибом. Пациенты со следующими сопутствующими неопластическими диагнозами имеют право на участие: немеланомный рак кожи, карцинома in situ (включая переходно-клеточную карциному, цервикальную интраэпителиальную неоплазию и меланому in situ), ограниченный органом рак предстательной железы без признаков прогрессирующего заболевания.