Um estudo de Poziotinibe em pacientes com receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) ativando mutações em neoplasias avançadas

Principais Critérios de Inclusão:

1. Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade.
2. Os pacientes devem ter evidência histológica ou citológica de um câncer sólido maligno avançado ou metastático; não deve haver nenhuma terapia disponível conhecida por conferir uma probabilidade razoável de benefício clínico.

3. Pacientes com BC devem ter uma mutação ativadora de HER2 determinada por sequenciamento de próxima geração (NGS) realizado em amostras de tumor ou plasma e:

   • Imuno-histoquímica (IHC) BC HER2-positivo que progrediu com trastuzumabe, pertuzumabe e trastuzumabe entansina (T-DM1) no cenário metastático, a menos que haja doença recorrente dentro de 12 meses de tratamento adjuvante ou neoadjuvante.
   • IHC HER2-negativo, receptor de estrogênio/receptor de progesterona (ER/PR)-positivo BC que progrediu durante ou após terapia endócrina apropriada de primeira linha no cenário metastático.
   • IHC HER2-negativo, ER/PR-negativo BC que progrediu após o tratamento de primeira linha (qualquer regime baseado em quimioterapia padrão) no cenário metastático.
4. Pacientes com CCR de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) devem ter recebido terapia apropriada baseada em inibidores de checkpoint.

5. O tumor do paciente deve ser positivo para uma mutação EGFR ou HER2 com base no teste de DNA de tecido tumoral ou amostras de plasma. Pacientes com mutações documentadas de EGFR ou HER2 podem ser identificados por testes locais de sites participantes usando testes de sequenciamento de próxima geração. O paciente tem um tumor sólido com pelo menos uma das mutações ativadoras listadas:

   • Coortes 1-3: Mutações Ativadoras de HER2 (pelo menos uma das seguintes) Semelhante a Furina/Extracelular. S310F/Y Transmembrana. Domínio quinase I655V, V659E, R678Q, V697L. Inserção do exon 20, T733I, L755X, I767M, D769X, V773M, V777X, L786V, V842I, T862I, L869R.
   • Coortes 4-5: Mutações ativadoras de EGFR (pelo menos um dos seguintes) Extracelular e transmembrana: EGFRvIII, R108K, R222C, A289T, P596L, G598V Domínio quinase: inserção do Exon 20, E709X, E709_T710del insD, L718X, G719X, I740_K745 I740_K745, E709X, E709_T710del insD, L718X, G719X, I740_K745, I740_K745, I740_K745IPVAIK,7dup4IPVAIK , V742I, L747X, E746_A750del, A750P, S768I, S768I/V769L, S768I/V774M, L833V, V769M, V774M, R831C, R831H, L858R, L861Q, A864V.
6. Os pacientes devem ter doença mensurável.
7. Pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC) devem ter doença do SNC estável e nenhuma evidência de crescimento na imagem por pelo menos 4 semanas após a radiação ou outra terapia ablativa loco-regional. Os sintomas do SNC devem ser estáveis ​​sem necessidade de medicamentos anticonvulsivantes e/ou > 2 mg/dia de dexametasona equivalente, exceto para pacientes com GBM (Coorte 4), nos quais medicamentos anticonvulsivantes e/ou até 4 mg/dia de dexametasona equivalente é permitido.
8. Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ -1.
9. Os pacientes devem ter funções hematopoiéticas, renais e hepáticas adequadas.

Critério de exclusão:

1. O paciente tem uma mutação EGFR T790.
2. O paciente tem câncer de mama ou gástrico sem mutações HER2 elegíveis (consulte Critérios de inclusão).
3. Pacientes com GBM inscritos na Coorte 4 foram tratados com um inibidor da terapia inibidora do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (por exemplo, bevacizumabe).
4. O paciente requer tratamento com um medicamento que seja um forte inibidor ou indutor de CYP3A4 ou CYP2D6 ou tenha sido tratado com esses medicamentos dentro de 15 dias após o tratamento com poziotinibe.
5. O paciente apresenta distúrbios cutâneos de Grau ≥ 2 (erupção cutânea), mucosite ou estomatite 15 dias após o tratamento com poziotinibe.
6. O paciente tem um distúrbio gastrointestinal ou má absorção que impede o tratamento medicamentoso oral.
7. O paciente tem doença ativa do fígado ou do trato biliar (exceto para síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástase hepática ou doenças hepáticas crônicas estáveis).
8. O paciente tem história de pancreatite induzida por drogas.
9. O paciente tem história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.
10. O paciente tem um histórico de insuficiência cardíaca congestiva Classe III/IV de acordo com a Classificação Funcional da New York Heart Association ou uma arritmia cardíaca grave que requer tratamento.
11. O paciente tem um alto risco de doença cardíaca, conforme determinado pelo investigador. Se o paciente for considerado de alto risco cardíaco, a inscrição pode ser considerada se um ecocardiograma (ECO) ou aquisição multi-gated (MUGA) durante a triagem demonstrar uma fração de ejeção cardíaca >= 50%.
12. O paciente tem um intervalo QTc > 470 ms.
13. O paciente tem história de outra malignidade 1 ano antes do tratamento com poziotinibe. Pacientes com os seguintes diagnósticos neoplásicos concomitantes são elegíveis: câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ (incluindo carcinoma de células transicionais, neoplasia intraepitelial cervical e melanoma in situ), câncer de próstata confinado a órgão sem evidência de doença progressiva.