Un estudio de poziotinib en pacientes con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) en neoplasias malignas avanzadas

Criterios clave de inclusión:

1. Los pacientes deben tener al menos 18 años.
2. Los pacientes deben tener evidencia histológica o citológica de un cáncer sólido maligno que sea avanzado o metastásico; no debe haber una terapia disponible conocida que confiera una probabilidad razonable de beneficio clínico.

3. Los pacientes con CM deben tener una mutación activadora de HER2 determinada por secuenciación de próxima generación (NGS) realizada en muestras de tumor o plasma y:

   • Inmunohistoquímica (IHC) HER2-positivo BC que ha progresado con trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab emtansine (T-DM1) en el entorno metastásico, a menos que haya enfermedad recurrente dentro de los 12 meses de tratamiento adyuvante o neoadyuvante.
   • IHC HER2 negativo, receptor de estrógeno/receptor de progesterona (ER/PR) positivo BC que ha progresado durante o después de la terapia endocrina de primera línea adecuada en el entorno metastásico.
   • BC IHC HER2 negativo, ER/PR negativo que ha progresado después del tratamiento de primera línea (cualquier régimen estándar basado en quimioterapia) en el entorno metastásico.
4. Los pacientes con CCR con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) deben haber recibido una terapia adecuada basada en inhibidores de puntos de control.

5. El tumor del paciente debe ser positivo para una mutación de EGFR o HER2 según las pruebas de ADN de muestras de plasma o tejido tumoral. Los pacientes con mutaciones documentadas de EGFR o HER2 pueden identificarse mediante pruebas locales de los sitios participantes que utilizan pruebas de secuenciación de próxima generación. El paciente tiene un tumor sólido con al menos una de las mutaciones activadoras enumeradas:

   • Cohortes 1-3: mutaciones activadoras de HER2 (al menos una de las siguientes) tipo furina/extracelular. S310F/Y Transmembrana. Dominio de cinasa I655V, V659E, R678Q, V697L. Inserción del exón 20, T733I, L755X, I767M, D769X, V773M, V777X, L786V, V842I, T862I, L869R.
   • Cohortes 4-5: mutaciones activadoras de EGFR (al menos una de las siguientes) Extracelular y transmembrana: EGFRvIII, R108K, R222C, A289T, P596L, G598V Dominio quinasa: inserción del exón 20, E709X, E709_T710del insD, L718X, G719X, I740_K745dupIPVA_IK, I4740 , V742I, L747X, E746_A750del, A750P, S768I, S768I/V769L, S768I/V774M, L833V, V769M, V774M, R831C, R831H, L858R, L861Q, A864V.
6. Los pacientes deben tener una enfermedad medible.
7. Los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) deben tener una enfermedad del SNC estable y sin evidencia de crecimiento en las imágenes durante al menos 4 semanas después de la radiación u otra terapia ablativa locorregional. Los síntomas del SNC deben ser estables sin necesidad de medicamentos anticonvulsivos y/o > 2 mg/día de dexametasona equivalente, excepto para pacientes con GBM (Cohorte 4), en quienes los medicamentos anticonvulsivos y/o hasta 4 mg/día de dexametasona se permite el equivalente.
8. Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ -1.
9. Los pacientes deben tener funciones hematopoyéticas, renales y hepáticas adecuadas.

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene una mutación EGFR T790.
2. El paciente tiene cáncer de mama o gástrico sin mutaciones elegibles de HER2 (ver Criterios de inclusión).
3. Los pacientes con GBM inscritos en la Cohorte 4 han sido tratados con un inhibidor de la terapia inhibidora del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (p. ej., bevacizumab).
4. El paciente requiere tratamiento con un medicamento que es un fuerte inhibidor o inductor de CYP3A4 o CYP2D6 o ha sido tratado con dichos medicamentos dentro de los 15 días posteriores al tratamiento con poziotinib.
5. El paciente tiene trastornos cutáneos de grado ≥ 2 (erupción cutánea), mucositis o estomatitis en los 15 días posteriores al tratamiento con poziotinib.
6. El paciente tiene un trastorno gastrointestinal o malabsorción que impide el tratamiento farmacológico oral.
7. El paciente tiene una enfermedad hepática o del tracto biliar activa (excepto el síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepática o enfermedades hepáticas crónicas estables).
8. El paciente tiene antecedentes de pancreatitis inducida por fármacos.
9. El paciente tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
10. El paciente tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva Clase III/IV según la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York o una arritmia cardíaca grave que requiere tratamiento.
11. El paciente tiene un alto riesgo de enfermedad cardíaca según lo determinado por el investigador. Si se considera que el paciente tiene un alto riesgo cardíaco, se puede considerar la inscripción si un ecocardiograma (ECHO) o una adquisición multigatillada (MUGA) durante la selección demuestra una fracción de eyección cardíaca >= 50 %.
12. El paciente tiene un intervalo QTc > 470 ms.
13. El paciente tiene antecedentes de otra neoplasia maligna en el año anterior al tratamiento con poziotinib. Los pacientes con los siguientes diagnósticos neoplásicos concomitantes son elegibles: cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (incluido el carcinoma de células de transición, neoplasia intraepitelial cervical y melanoma in situ), cáncer de próstata limitado al órgano sin evidencia de enfermedad progresiva.