Eine Studie mit Poziotinib bei Patienten mit aktivierenden Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) oder des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2) bei fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Wichtige Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
2. Die Patienten müssen histologische oder zytologische Beweise für einen bösartigen soliden Krebs haben, der entweder fortgeschritten oder metastasiert ist. Es darf keine verfügbare Therapie bekannt sein, die mit hinreichender Wahrscheinlichkeit einen klinischen Nutzen bringt.

3. Patienten mit BC müssen eine HER2-aktivierende Mutation haben, die durch Next-Generation-Sequencing (NGS) bestimmt wurde, die entweder an Tumor- oder Plasmaproben durchgeführt wurde, und:

   • Immunhistochemie (IHC) HER2-positives BC, das unter Trastuzumab, Pertuzumab und Trastuzumab Emtansin (T-DM1) im metastasierten Setting fortgeschritten ist, es sei denn, es kommt innerhalb von 12 Monaten nach adjuvanter oder neoadjuvanter Behandlung zu einem Rezidiv.
   • IHC HER2-negatives, Östrogenrezeptor/Progesteronrezeptor (ER/PR)-positives BC, das bei oder nach einer geeigneten endokrinen Erstlinientherapie in der metastasierten Umgebung fortgeschritten ist.
   • IHC HER2-negatives, ER/PR-negatives BC, das nach einer Erstlinienbehandlung (jedes auf Chemotherapie basierende Standardschema) in der metastasierten Umgebung fortgeschritten ist.
4. Patienten mit Mikrosatelliteninstabilitäts-hohem (MSI-H) CRC müssen eine geeignete Checkpoint-Inhibitor-basierte Therapie erhalten haben.

5. Der Tumor des Patienten muss basierend auf DNA-Tests von Tumorgewebe oder Plasmaproben positiv für eine EGFR- oder HER2-Mutation sein. Patienten mit dokumentierten EGFR- oder HER2-Mutationen können durch lokale Tests von teilnehmenden Zentren unter Verwendung von Next-Generation-Sequencing-Tests identifiziert werden. Der Patient hat einen soliden Tumor mit mindestens einer der aufgeführten aktivierenden Mutationen:

   • Kohorten 1-3: HER2-aktivierende Mutationen (mindestens eine der folgenden) Furin-ähnlich/Extrazellulär. S310F/Y Transmembran. I655V-, V659E-, R678Q-, V697L-Kinasedomäne. Exon 20-Insertion, T733I, L755X, I767M, D769X, V773M, V777X, L786V, V842I, T862I, L869R.
   • Kohorten 4–5: EGFR-aktivierende Mutationen (mindestens eine der folgenden) Extrazellulär und transmembranös: EGFRvIII, R108K, R222C, A289T, P596L, G598V Kinasedomäne: Exon 20-Insertion, E709X, E709_T710del insD, L718X, G719X, I740_K745dupIPVAIK, I454dup_K7.7 , V742I, L747X, E746_A750del, A750P, S768I, S768I/V769L, S768I/V774M, L833V, V769M, V774M, R831C, R831H, L858R, L861Q, A864V.
6. Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben.
7. Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) müssen mindestens 4 Wochen nach Bestrahlung oder einer anderen lokoregionären ablativen Therapie eine stabile ZNS-Erkrankung und kein Anzeichen von Wachstum in der Bildgebung aufweisen. ZNS-Symptome müssen stabil sein, ohne dass Antikonvulsiva und/oder > 2 mg/Tag Dexamethasonäquivalent erforderlich sind, außer bei Patienten mit GBM (Kohorte 4), bei denen Antikonvulsiva und/oder bis zu 4 mg/Tag Dexamethason verabreicht werden Äquivalent ist erlaubt.
8. Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ -1 haben.
9. Die Patienten müssen über ausreichende hämatopoetische, Nieren- und Leberfunktionen verfügen.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine EGFR T790-Mutation.
2. Der Patient hat Brust- oder Magenkrebs ohne geeignete HER2-Mutationen (siehe Einschlusskriterien).
3. Patienten mit GBM, die in Kohorte 4 aufgenommen wurden, wurden mit einem Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) behandelt (z. B. Bevacizumab).
4. Der Patient benötigt eine Behandlung mit einem Medikament, das ein starker Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 oder CYP2D6 ist, oder wurde innerhalb von 15 Tagen nach der Behandlung mit Poziotinib mit solchen Medikamenten behandelt.
5. Der Patient hat innerhalb von 15 Tagen nach der Behandlung mit Poziotinib Hauterkrankungen ≥ Grad 2 (Hautausschlag), Mukositis oder Stomatitis.
6. Der Patient hat eine gastrointestinale Störung oder Malabsorption, die eine orale Arzneimittelbehandlung ausschließt.
7. Der Patient hat eine aktive Leber- oder Gallenwegserkrankung (außer Gilbert-Syndrom, asymptomatische Gallensteine, Lebermetastasen oder stabile chronische Lebererkrankungen).
8. Patient hat eine Vorgeschichte von arzneimittelinduzierter Pankreatitis.
9. Der Patient hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis.
10. Der Patient hat in der Vorgeschichte eine dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III/IV gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder eine schwere Herzrhythmusstörung, die behandelt werden muss.
11. Der Patient hat ein hohes Risiko für eine Herzerkrankung, wie vom Prüfarzt festgestellt. Wenn bei einem Patienten ein hohes kardiales Risiko angenommen wird, kann eine Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn ein Echokardiogramm (ECHO) oder eine Multi-Gated Acquisition (MUGA) während des Screenings eine kardiale Ejektionsfraktion >= 50 % zeigt.
12. Der Patient hat ein QTc-Intervall > 470 ms.
13. Der Patient hatte innerhalb des letzten Jahres vor der Behandlung mit Poziotinib eine andere bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte. Patienten mit den folgenden begleitenden neoplastischen Diagnosen sind geeignet: Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ (einschließlich Übergangszellkarzinom, zervikale intraepitheliale Neoplasie und Melanom in situ), organbegrenzter Prostatakrebs ohne Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung.