Uno studio su Poziotinib in pazienti con mutazioni attivanti il ​​recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) nei tumori maligni avanzati

Criteri chiave di inclusione:

1. I pazienti devono avere almeno 18 anni.
2. I pazienti devono avere evidenza istologica o citologica di un tumore solido maligno che sia avanzato o metastatico e non deve essere disponibile alcuna terapia nota per conferire una ragionevole probabilità di beneficio clinico.

3. I pazienti con BC devono avere una mutazione attivante HER2 determinata mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) eseguito su campioni di tumore o plasma e:

   • BC immunoistochimico (IHC) HER2-positivo che è progredito con trastuzumab, pertuzumab e trastuzumab emtansine (T-DM1) nel contesto metastatico, a meno che non vi sia recidiva di malattia entro 12 mesi dal trattamento adiuvante o neoadiuvante.
   • BC IHC HER2-negativo, recettore per gli estrogeni/recettore del progesterone (ER/PR)-positivo che è progredito durante o dopo un'appropriata terapia endocrina di prima linea nel setting metastatico.
   • BC IHC HER2-negativo, ER/PR-negativo che è progredito dopo il trattamento di prima linea (qualsiasi regime standard basato sulla chemioterapia) nel setting metastatico.
4. I pazienti con CRC ad alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) devono aver ricevuto un'appropriata terapia basata sugli inibitori del checkpoint.

5. Il tumore del paziente deve essere positivo per una mutazione EGFR o HER2 sulla base del test del DNA di campioni di tessuto tumorale o plasma. I pazienti con mutazioni documentate di EGFR o HER2 possono essere identificati mediante test locali dai siti partecipanti utilizzando test di sequenziamento di nuova generazione. Il paziente ha un tumore solido con almeno una delle mutazioni attivanti elencate:

   • Coorti 1-3: Mutazioni attivanti HER2 (almeno una delle seguenti) Furin-Like/Extracellulare. S310F/Y Transmembrana. Dominio della chinasi I655V, V659E, R678Q, V697L. Inserimento dell'esone 20, T733I, L755X, I767M, D769X, V773M, V777X, L786V, V842I, T862I, L869R.
   • Coorti 4-5: Mutazioni attivanti EGFR (almeno una delle seguenti) Extracellulare e transmembrana: EGFRvIII, R108K, R222C, A289T, P596L, G598V Dominio della chinasi: inserzione esone 20, E709X, E709_T710del insD, L718X, G719X, I740_K745dup7IPdup_05K, I740_K745dup7IPdup_05K, , V742I, L747X, E746_A750del, A750P, S768I, S768I/V769L, S768I/V774M, L833V, V769M, V774M, R831C, R831H, L858R, L861Q, A864V.
6. I pazienti devono avere una malattia misurabile.
7. I pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) devono avere una malattia del SNC stabile e nessuna evidenza di crescita all'imaging per almeno 4 settimane dopo la radioterapia o altra terapia ablativa locoregionale. I sintomi del sistema nervoso centrale devono essere stabili senza necessità di farmaci antiepilettici e/o equivalenti di desametasone > 2 mg/die, ad eccezione dei pazienti con GBM (Coorte 4), nei quali i farmaci antiepilettici e/o fino a 4 mg/die di desametasone equivalente è consentito.
8. I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ -1.
9. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità ematopoietica, renale ed epatica.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha una mutazione EGFR T790.
2. - Paziente con carcinoma mammario o gastrico senza mutazioni HER2 idonee (vedere Criteri di inclusione).
3. I pazienti con GBM arruolati nella Coorte 4 sono stati trattati con un inibitore della terapia con inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) (ad es. Bevacizumab).
4. Il paziente richiede un trattamento con un farmaco che è un forte inibitore o induttore del CYP3A4 o CYP2D6 o è stato trattato con tali farmaci entro 15 giorni dal trattamento con poziotinib.
5. Il paziente presenta disturbi cutanei di grado ≥ 2 (rash), mucosite o stomatite entro 15 giorni dal trattamento con poziotinib.
6. Il paziente ha un disturbo gastrointestinale o malassorbimento che preclude il trattamento farmacologico orale.
7. Paziente con malattia epatica attiva o delle vie biliari (ad eccezione della sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattie epatiche croniche stabili).
8. Il paziente ha una storia di pancreatite indotta da farmaci.
9. Il paziente ha una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite.
10. - Il paziente ha una storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe III/IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association o una grave aritmia cardiaca che richiede un trattamento.
11. Il paziente ha un alto rischio di malattie cardiache come determinato dallo sperimentatore. Se si ritiene che il paziente abbia un rischio cardiaco elevato, l'arruolamento può essere preso in considerazione se un ecocardiogramma (ECHO) o un'acquisizione multi-gated (MUGA) durante lo screening dimostra una frazione di eiezione cardiaca >= 50%.
12. Il paziente ha un intervallo QTc > 470 ms.
13. Il paziente ha una storia di un altro tumore maligno entro 1 anno prima del trattamento con poziotinib. Sono ammissibili i pazienti con le seguenti diagnosi neoplastiche concomitanti: carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma in situ (compresi carcinoma a cellule transizionali, neoplasia intraepiteliale cervicale e melanoma in situ), carcinoma della prostata confinato all'organo senza evidenza di malattia progressiva.