Tidig bakteriedödande aktivitet av TBA-7371 vid lungtuberkulos

Inklusionskriterier:

• Deltagare mellan 18 och 60 år inklusive vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Kroppsvikt inom 40 och 100 kilogram (inklusive).

• Obehandlad, rifampicinkänslig lungtuberkulos, enligt definitionen av alla följande:

  1. isoniazid urinscreening negativitet
  2. sputumstrykpositivitet på direktmikroskopi för syrafasta baciller, definierad som minst 1+ på International Unit Against Tuberculosis and Lung Disease/World Health Organizations skala
  3. lungröntgen som enligt utredarens uppfattning är förenlig med tuberkulos (TB).
  4. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) positivitet på molekylärt test (GeneXpert®)
  5. rifampicinkänslighet vid molekylärt test (GeneXpert®).
• Deltagarna måste kunna producera minst 10 milliliter sputum under sputumuppsamlingen över natten (dag -7 till -3 eller dag -2 i screeningsfasen).

• Kvinnliga och manliga deltagare bör vara av icke-fertil ålder eller använda en effektiv metod för preventivmedel.

  • Icke-fertil ålder definieras enligt följande:

    1. deltagaren är inte heterosexuellt aktiv eller utövar sexuell avhållsamhet, ELLER
    2. kvinnlig deltagare eller sexuell partner har genomgått bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering och/eller hysterektomi, ELLER
    3. kvinnlig deltagare eller sexpartner har varit postmenopausal med en historia utan mens under minst 12 månader i följd, ELLER
    4. manlig deltagare eller sexuell partner har genomgått vasektomi eller bilateral orkidektomi minst tre månader före screening, ELLER
    5. manlig deltagare med gravid sexpartner (under studiens varaktighet) som inte har några andra sexpartners.

  • En effektiv metod för preventivmedel definieras enligt följande:

    1. dubbelbarriärmetod, som kan inkludera två av följande: en manlig kondom, diafragma, halshatt eller kvinnlig kondom (mans- och kvinnlig kondom ska inte användas tillsammans), ELLER
    2. barriärmetod (en av ovanstående) kombinerad med hormonbaserade preventivmedel eller en intrauterin enhet för den kvinnliga deltagaren eller partnern, OCH
    3. deltagare som är villig att fortsätta praktisera någon av de ovan nämnda preventivmetoderna under 14-dagars studiebehandlingsfas och i 4 veckor efter den sista dosen av studiemedicinen eller avbrytande av studiemedicinering vid tidig utsättning.
• Deltagare måste kunna ge undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar att samtycka till att de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke och protokollet efterlevs.

Exklusions kriterier:

• Behov av omedelbar effektiv anti-TB-behandling enligt utredarens bedömning.
• Bevis och/eller historia av extrathorax tuberkulos (t.ex. miliär TB, abdominal TB, urogenital TB, artros TB, TB meningit, okulär TB), enligt bedömningen av utredaren.

• Bevis och/eller historia under de senaste 5 åren av en eller någon kombination av följande:

  1. uveit;
  2. brist på färgseende;
  3. amblyopi;
  4. synskärpa sämre än 20/25 efter korrigering i något öga;
  5. någon känd ögonsjukdom eller tidigare ögonkirurgi;
  6. alla systemiska tillstånd med okulära manifestationer (dvs. Marfan, syfilis, diabetes, Beçhet, Vogt-Koyanagi-Harada, Lyme eller kroniska inflammatoriska tillstånd som sarkoidos, reumatoid artrit, psoriasisartrit)
• Bevis och/eller historia under de senaste 5 åren av kliniskt signifikant(a) medicinskt tillstånd enligt utredarens bedömning, inklusive maligniteter och instabil eller okontrollerad hypertoni.
• Eventuella aktuella medicinska, psykiatriska, yrkesmässiga eller missbruksproblem som, enligt utredarens uppfattning, kommer att göra det osannolikt att deltagaren kommer att följa protokollet.

• För deltagare som är infekterade med humant immunbristvirus:

  1. CD4+-antal <350 celler/mikroliter, ELLER
  2. Förvärvat immunbristsyndrom definierande opportunistisk infektion eller maligniteter (förutom lung-TB).
• Sittande systoliskt/diastoliskt blodtryck bedömt som vitala tecken [dvs. inte från elektrokardiogram (EKG)] är mindre än 95/40 millimeter kvicksilver (mmHg) eller större än 145/95 mmHg vid screening. Blodtryck utanför intervallet kan upprepas två gånger med minst 5 minuters mellanrum.
• Sittande hjärtfrekvens bedömd som vitala tecken (dvs. inte från EKG) är lägre än 40 slag per minut (bpm) eller högre än 110 slag per minut vid screening. Hjärtfrekvens utanför intervallet kan upprepas två gånger med minst 5 minuters mellanrum.

• En kliniskt signifikant EKG-avvikelse vid screening. OBS: Följande kan inte anses vara kliniskt signifikanta:

  1. mild första gradens atrioventrikulär blockering (P-R-intervall <0,23 sekunder);
  2. höger eller vänster axelavvikelse;
  3. ofullständig högra grenblock;
  4. isolerat vänster främre fascikulärt block (vänster främre hemiblock) hos unga atletiska deltagare.

• En lista över vanliga förbjudna mediciner med de funktioner som beskrivs nedan är förbjudna:

  • Användning av läkemedel som är verksamma mot Mtb inom 3 månader före den första dosen av studieläkemedlet.
  • Användning av systemiska immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
  • Användning av starka hämmare eller starka inducerare av cytokrom P450 (CYP)-enzymer inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
  • Användning av hämmare av fosfodiesteras (PDE) enzymer inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
  • Användning av läkemedel som är kända för att påverka ögat inom 3 månader före den första dosen av studieläkemedlet.
  • För deltagare som är positiva till humant immunbristvirus, användning av mediciner som anges i protokollet inom 3 månader före den första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagande i andra kliniska studier med prövningsmedel inom 6 månader före försöksstart.

• Följande laboratorievärden från blod som samlats in under screeningfasen, som representerar grad 2 eller högre abnormiteter per Division of Acquired Immune Deficiency Syndrome (DAIDS) Toxicitetstabell version 2.1, kommer att vara orsak till uteslutning:

  • Aspartataminotransferas, alaninaminotransferas, alkaliskt fosfatas ≥ 2,5x övre normalgräns (ULN) för lokala laboratorievärden
  • Totalt bilirubin ≥ 1,6x ULN
  • Kreatinin ≥ 1,3x ULN
  • Hemoglobin < 10 gram per deciliter (g/dL) [hane] eller 9,5 g/dL [hona]
  • Vita blodkroppar < 2 000 /kubikmillimeter (mm3)
  • Blodplättar ≤ 100 000 /mm3
  • Internationellt normaliserat förhållande mellan protrombintid (INR) ≥ 1,5x ULN
  • Partiell tromboplastintid (PTT) ≥ 1,66 ULN
  • Protrombintid (PT) ≥ 1,25x ULN

Grad 2 eller högre abnormiteter i andra laboratorieparametrar från blod eller urin Grad 1 abnormiteter, eller abnormiteter från laboratorieparametrar som inte ingår i DAIDS toxicitetstabell version 2.1, kan leda till uteslutning om utredaren anser att de är kliniskt signifikanta.

• Historik med allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller relaterade substanser.
• Positiv urindrogscreening för kokain OCH/ELLER amfetamin OCH/ELLER opiater OCH/ELLER metamfetamin. Obs: screening kommer också att utföras för cannabinoider och resultat dokumenterade i fallrapportformuläret; ett positivt test för cannabinoider är dock inte ett uteslutningskriterium.
• Kvinnliga deltagare som för närvarande är gravida eller ammar/ammar; ELLER har ett positivt serumgraviditetstest under screeningfasen ELLER planerar en graviditet inom 1 månad efter den första dosen av studieläkemedlet.