Vroege bacteriedodende activiteit van TBA-7371 bij longtuberculose

Inclusiecriteria:

• Deelnemers tussen 18 en 60 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Lichaamsgewicht tussen 40 en 100 kilogram (inclusief).

• Onbehandelde, rifampicinegevoelige longtuberculose, zoals gedefinieerd door elk van de volgende kenmerken:

  1. isoniazide urinescherm negativiteit
  2. sputumuitstrijkje positiviteit op directe microscopie voor zuurvaste bacillen, gedefinieerd als ten minste 1+ op de International Unit Against Tuberculosis and Lung Disease/Wereldgezondheidsorganisatie schaal
  3. thoraxfoto's die naar de mening van de onderzoeker in overeenstemming zijn met tuberculose (tbc).
  4. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) positiviteit op moleculaire test (GeneXpert®)
  5. rifampicinegevoeligheid op moleculaire test (GeneXpert®).
• Deelnemers moeten minimaal 10 milliliter sputum kunnen produceren tijdens de nachtelijke sputumverzameling (dag -7 tot -3 of dag -2 van de screeningsfase).

• Vrouwelijke en mannelijke deelnemers moeten niet zwanger kunnen worden of een effectieve anticonceptiemethode gebruiken.

  • Niet-vruchtbaar potentieel wordt als volgt gedefinieerd:

    1. deelnemer is niet heteroseksueel actief of beoefent seksuele onthouding, OF
    2. vrouwelijke deelnemer of seksuele partner heeft bilaterale ovariëctomie, bilaterale afbinding van de eileiders en/of hysterectomie ondergaan, OF
    3. vrouwelijke deelnemer of seksuele partner is postmenopauzaal geweest met een geschiedenis van geen menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden, OF
    4. mannelijke deelnemer of seksuele partner minimaal drie maanden voorafgaand aan de screening een vasectomie of bilaterale orchidectomie heeft ondergaan, OF
    5. mannelijke deelnemer met zwangere seksuele partner (voor de duur van het onderzoek) die geen andere seksuele partners heeft.

  • Een effectieve methode van anticonceptie wordt als volgt gedefinieerd:

    1. dubbele barrièremethode, die 2 van de volgende kan omvatten: een mannencondoom, pessarium, pessarium of vrouwencondoom (mannen- en vrouwencondooms mogen niet samen worden gebruikt), OF
    2. barrièremethode (een van bovenstaande) in combinatie met hormonale anticonceptiva of een spiraaltje voor de vrouwelijke deelnemer of partner, EN
    3. deelnemer die bereid is om een ​​van de bovengenoemde anticonceptiemethoden te blijven gebruiken gedurende de 14-daagse onderzoeksbehandelingsfase en gedurende 4 weken na de laatste dosis van de studiemedicatie of stopzetting van de studiemedicatie in geval van vroegtijdige stopzetting.
• Deelnemers moeten in staat zijn om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, wat inhoudt dat ze akkoord gaan met de naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming en het protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Behoefte aan onmiddellijke effectieve behandeling tegen tuberculose, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Bewijs en/of geschiedenis van extra-thoracale tuberculose (bijv. miliaire tbc, abdominale tbc, urogenitale tbc, osteoartritische tbc, tbc meningitis, oculaire tbc), zoals beoordeeld door de onderzoeker.

• Bewijs en/of geschiedenis in de laatste 5 jaar van een of een combinatie van het volgende:

  1. uveïtis;
  2. kleurwaarnemingstekort;
  3. amblyopie;
  4. gezichtsscherpte slechter dan 20/25 na correctie in beide ogen;
  5. elke bekende oogziekte of eerdere oogoperatie;
  6. elke systemische aandoening met oculaire manifestaties (d.w.z. Marfan, syfilis, diabetes, Beçhet, Vogt-Koyanagi-Harada, Lyme of chronische inflammatoire aandoening zoals sarcoïdose, reumatoïde artritis, artritis psoriatica)
• Bewijs en/of voorgeschiedenis in de afgelopen 5 jaar van klinisch significante medische aandoening(en) zoals beoordeeld door de onderzoeker, inclusief maligniteiten en instabiele of ongecontroleerde hypertensie.
• Eventuele huidige medische, psychiatrische, beroeps- of middelenmisbruikproblemen die het naar de mening van de onderzoeker onwaarschijnlijk maken dat de deelnemer zich aan het protocol zal houden.

• Voor met het humaan immunodeficiëntievirus geïnfecteerde deelnemers:

  1. CD4+-telling <350 cellen/microliter, OF
  2. Acquired Immune Deficiency Syndrome-definiërende opportunistische infectie of maligniteiten (behalve longtuberculose).
• Zittende systolische/diastolische bloeddruk beoordeeld als vitaal teken [d.w.z. niet van elektrocardiogram (ECG)] is minder dan 95/40 millimeter kwik (mmHg) of groter dan 145/95 mmHg bij screening. Een bloeddruk buiten het bereik kan tweemaal worden herhaald met een tussenpoos van ten minste 5 minuten.
• Zittende hartslag beoordeeld als vitaal teken (d.w.z. niet van ECG) is lager dan 40 slagen per minuut (bpm) of hoger dan 110 bpm bij screening. Hartfrequentie buiten bereik kan tweemaal worden herhaald met een tussenpoos van ten minste 5 minuten.

• Een klinisch significante ECG-afwijking bij screening. OPMERKING: Het volgende kan als niet klinisch significant worden beschouwd:

  1. licht eerstegraads atrioventriculair blok (P-R-interval <0,23 seconden);
  2. rechter- of linkerasafwijking;
  3. incompleet rechterbundeltakblok;
  4. geïsoleerd linker voorste fasciculaire blok (linker voorste hemiblok) bij jonge atletische deelnemers.

• Een lijst met veelgebruikte verboden medicijnen met de hieronder beschreven kenmerken is verboden:

  • Gebruik van medicijnen die actief zijn tegen Mtb binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Gebruik van systemische immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Gebruik van sterke remmers of sterke inductoren van cytochroom P450 (CYP)-enzymen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Gebruik van remmers van fosfodiësterase (PDE)-enzymen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze het oog aantasten binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Voor deelnemers die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus: gebruik van de in het protocol vermelde medicijnen binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Deelname aan andere klinische studie(s) met onderzoeksagent(en) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studie.

• De volgende laboratoriumwaarden van tijdens de screeningsfase verzameld bloed, die afwijkingen van graad 2 of hoger vertegenwoordigen per divisie van verworven immunodeficiëntiesyndroom (DAIDS) toxiciteitstabel versie 2.1, zijn redenen voor uitsluiting:

  • Aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, alkalische fosfatase ≥ 2,5x bovengrens van normaal (ULN) voor lokale laboratoriumwaarden
  • Totaal bilirubine ≥ 1,6x ULN
  • Creatinine ≥ 1,3x ULN
  • Hemoglobine < 10 gram per deciliter (g/dl) [man] of 9,5 g/dl [vrouw]
  • Witte bloedcellen < 2.000 /kubieke millimeter (mm3)
  • Bloedplaatjes ≤ 100.000 /mm3
  • Internationaal genormaliseerde verhouding van protrombinetijd (INR) ≥ 1,5x ULN
  • Partiële tromboplastinetijd (PTT) ≥ 1,66 ULN
  • Protrombinetijd (PT) ≥ 1,25x ULN

Afwijkingen van graad 2 of hoger in andere laboratoriumparameters uit bloed of urine Afwijkingen van graad 1, of afwijkingen van laboratoriumparameters die niet zijn opgenomen in de DAIDS-toxiciteitstabel versie 2.1, kunnen leiden tot uitsluiting als de onderzoeker ze als klinisch significant beschouwt.

• Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of verwante stoffen.
• Positieve screening op drugs in de urine voor cocaïne EN/OF amfetaminen EN/OF opiaten EN/OF methamfetaminen. Opmerking: er wordt ook gescreend op cannabinoïden en de resultaten worden gedocumenteerd in het casusrapportformulier; een positieve test op cannabinoïden is echter geen uitsluitingscriterium.
• Vrouwelijke deelnemers die momenteel zwanger zijn of borstvoeding geven/zogen; OF een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningsfase OF een zwangerschap plannen binnen 1 maand na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.