Atividade bactericida precoce de TBA-7371 na tuberculose pulmonar

Critério de inclusão:

• Participantes entre 18 e 60 anos de idade inclusive no momento da assinatura do consentimento informado.
• Peso corporal entre 40 e 100 quilos (inclusive).

• Tuberculose pulmonar sensível à rifampicina não tratada, conforme definido por todos os seguintes:

  1. teste de urina com isoniazida negatividade
  2. positividade do esfregaço de escarro na microscopia direta para bacilos álcool-ácido resistentes, definida como pelo menos 1+ na escala da Unidade Internacional Contra Tuberculose e Doenças Pulmonares/Organização Mundial da Saúde
  3. radiografias de tórax que, na opinião do investigador, são consistentes com tuberculose (TB).
  4. Positividade para Mycobacterium tuberculosis (Mtb) no teste molecular (GeneXpert®)
  5. sensibilidade à rifampicina no teste molecular (GeneXpert®).
• Os participantes devem ser capazes de produzir pelo menos 10 mililitros de escarro durante a coleta noturna de escarro (dia -7 a -3 ou dia -2 da Fase de Triagem).

• Os participantes do sexo feminino e masculino devem não ter potencial para engravidar ou usar um método eficaz de controle de natalidade.

  • O potencial para não engravidar é definido da seguinte forma:

    1. participante não é heterossexualmente ativo ou pratica abstinência sexual, OU
    2. participante do sexo feminino ou parceira sexual foi submetida a ooforectomia bilateral, laqueadura bilateral de trompas e/ou histerectomia, OU
    3. participante do sexo feminino ou parceira sexual na pós-menopausa com histórico de ausência de menstruação por pelo menos 12 meses consecutivos, OU
    4. participante do sexo masculino ou parceiro sexual foi submetido a vasectomia ou orquiectomia bilateral pelo menos três meses antes da triagem, OU
    5. participante do sexo masculino com parceira sexual grávida (durante o período do estudo) que não tem outras parceiras sexuais.

  • Um método eficaz de controle de natalidade é definido da seguinte forma:

    1. método de barreira dupla, que pode incluir 2 dos seguintes: preservativo masculino, diafragma, capuz cervical ou preservativo feminino (preservativos masculinos e femininos não devem ser usados ​​juntos), OU
    2. método de barreira (um dos acima) combinado com contraceptivos hormonais ou um dispositivo intra-uterino para a participante ou parceira do sexo feminino, E
    3. participante disposto a continuar praticando um dos métodos de controle de natalidade mencionados acima durante a Fase de Tratamento do Estudo de 14 dias e por 4 semanas após a última dose da medicação do estudo ou descontinuação da medicação do estudo em caso de retirada precoce.
• Os participantes devem ser capazes de dar consentimento informado assinado, o que inclui concordar com o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado e no protocolo.

Critério de exclusão:

• Necessidade de tratamento anti-TB eficaz imediato, conforme julgado pelo investigador.
• Evidência e/ou história de TB extratorácica (p. tuberculose miliar, tuberculose abdominal, tuberculose urogenital, tuberculose osteoartrítica, meningite tuberculosa, tuberculose ocular), conforme julgado pelo investigador.

• Evidência e/ou histórico nos últimos 5 anos de um ou qualquer combinação dos seguintes:

  1. uveíte;
  2. deficiência de visão de cores;
  3. ambliopia;
  4. acuidade visual pior que 20/25 após correção em qualquer um dos olhos;
  5. qualquer doença ocular conhecida ou cirurgia ocular anterior;
  6. qualquer condição sistêmica com manifestações oculares (ou seja, Marfan, sífilis, diabetes, Beçhet, Vogt-Koyanagi-Harada, Lyme ou condição inflamatória crônica, como sarcoidose, artrite reumatóide, artrite psoriática)
• Evidência e/ou história nos últimos 5 anos de condição(ões) médica(s) clinicamente significativa(s), conforme julgado pelo investigador, incluindo doenças malignas e hipertensão instável ou não controlada.
• Quaisquer problemas atuais médicos, psiquiátricos, ocupacionais ou de abuso de substâncias que, na opinião do investigador, tornem improvável que o participante cumpra o protocolo.

• Para participantes infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana:

  1. Contagem de CD4+ <350 células/microlitro, OU
  2. Infecção oportunista definidora da Síndrome de Imunodeficiência Adquirida ou malignidades (exceto TB pulmonar).
• Pressão arterial sistólica/diastólica sentada avaliada como sinal vital [i.e. não do eletrocardiograma (ECG)] é menor que 95/40 milímetros de Mercúrio (mmHg) ou maior que 145/95 mmHg na triagem. A pressão arterial fora da faixa pode ser repetida duas vezes com pelo menos 5 minutos de intervalo.
• Frequência cardíaca sentada avaliada como sinal vital (i.e. não do ECG) é inferior a 40 batimentos por minuto (bpm) ou superior a 110 bpm na triagem. Frequência cardíaca fora da faixa pode ser repetida duas vezes com pelo menos 5 minutos de intervalo.

• Uma anormalidade de ECG clinicamente significativa na triagem. NOTA: O seguinte pode ser considerado não clinicamente significativo:

  1. bloqueio atrioventricular de primeiro grau leve (intervalo P-R <0,23 segundos);
  2. desvio do eixo direito ou esquerdo;
  3. bloqueio incompleto do ramo direito;
  4. bloqueio fascicular anterior esquerdo isolado (hemibloqueio anterior esquerdo) em atletas jovens.

• Uma lista de medicamentos proibidos comumente usados ​​com os recursos descritos abaixo são proibidos:

  • Uso de medicamentos ativos contra Mtb dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
  • Uso de medicamentos imunossupressores sistêmicos dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
  • Uso de inibidores fortes ou indutores fortes de enzimas do citocromo P450 (CYP) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
  • Uso de inibidores de enzimas fosfodiesterase (PDE) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
  • Uso de medicamentos conhecidos por afetar o olho dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
  • Para participantes positivos para o Vírus da Imunodeficiência Humana, uso de medicamentos listados no protocolo dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Participação em outro(s) estudo(s) clínico(s) com agente(s) em investigação até 6 meses antes do início do estudo.

• Os seguintes valores laboratoriais do sangue coletado durante a Fase de Triagem, que representam anormalidades de Grau 2 ou superior por Divisão da Tabela de Toxicidade da Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (DAIDS) Versão 2.1, serão motivo de exclusão:

  • Aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, fosfatase alcalina ≥ 2,5x limite superior do normal (LSN) para valores laboratoriais locais
  • Bilirrubina total ≥ 1,6x LSN
  • Creatinina ≥ 1,3x LSN
  • Hemoglobina < 10 gramas por decilitro (g/dL) [masculino] ou 9,5 g/dL [feminino]
  • Glóbulos brancos < 2.000 / milímetro cúbico (mm3)
  • Plaquetas ≤ 100.000 /mm3
  • Razão normalizada internacional do tempo de protrombina (INR) ≥ 1,5x LSN
  • Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,66 LSN
  • Tempo de protrombina (PT) ≥ 1,25x LSN

Anormalidades de Grau 2 ou superior em outros parâmetros laboratoriais de sangue ou urina. Anormalidades de Grau 1, ou anormalidades de parâmetros laboratoriais não incluídos na Tabela de Toxicidade DAIDS Versão 2.1, podem levar à exclusão se o investigador as considerar clinicamente significativas.

• Histórico de alergia ou hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo ou substâncias relacionadas.
• Triagem positiva de drogas na urina para cocaína E/OU anfetaminas E/OU opiáceos E/OU metanfetaminas. Observação: a triagem também será realizada para canabinóides e os resultados documentados no formulário de relato de caso; no entanto, um teste positivo para canabinóides não é um critério de exclusão.
• Participantes do sexo feminino atualmente grávidas ou lactantes/amamentando; OU ter teste de gravidez sérico positivo durante a Fase de Triagem OU planejar uma gravidez dentro de 1 mês após a primeira dose do medicamento do estudo.