Actividad bactericida temprana de TBA-7371 en tuberculosis pulmonar

Criterios de inclusión:

• Participantes entre 18 a 60 años de edad inclusive al momento de firmar el consentimiento informado.
• Peso corporal entre 40 y 100 kilogramos (incluidos).

• Tuberculosis pulmonar sensible a la rifampicina no tratada, definida por todo lo siguiente:

  1. negatividad del examen de orina con isoniazida
  2. frotis de esputo positivo en microscopía directa para bacilos acidorresistentes, definido como al menos 1+ en la escala de la Unidad Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Pulmonares/Organización Mundial de la Salud
  3. radiografías de tórax que, en opinión del investigador, es compatible con tuberculosis (TB).
  4. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) positividad en prueba molecular (GeneXpert®)
  5. Sensibilidad a rifampicina en prueba molecular (GeneXpert®).
• Los participantes deben poder producir al menos 10 mililitros de esputo durante la recolección de esputo durante la noche (día -7 a -3 o día -2 de la Fase de detección).

• Los participantes femeninos y masculinos deben estar en edad fértil o utilizar un método eficaz de control de la natalidad.

  • El potencial no fértil se define de la siguiente manera:

    1. el participante no es heterosexualmente activo o practica la abstinencia sexual, O
    2. participante femenina o pareja sexual se ha sometido a ovariectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral y/o histerectomía, O
    3. participante femenina o pareja sexual ha sido posmenopáusica sin antecedentes de menstruación durante al menos 12 meses consecutivos, O
    4. el participante masculino o su pareja sexual se ha sometido a una vasectomía u orquidectomía bilateral al menos tres meses antes de la selección, O
    5. participante masculino con pareja sexual embarazada (durante la duración del estudio) que no tiene otras parejas sexuales.

  • Un método eficaz de control de la natalidad se define de la siguiente manera:

    1. método de doble barrera, que puede incluir 2 cualquiera de los siguientes: un condón masculino, un diafragma, un capuchón cervical o un condón femenino (los condones masculino y femenino no deben usarse juntos), O
    2. método de barrera (uno de los anteriores) combinado con anticonceptivos a base de hormonas o un dispositivo intrauterino para la participante o pareja femenina, Y
    3. participante dispuesto a continuar practicando uno de los métodos anticonceptivos mencionados anteriormente durante la fase de tratamiento del estudio de 14 días y durante 4 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio o la interrupción del medicamento del estudio en caso de retiro anticipado.
• Los participantes deben ser capaces de dar un consentimiento informado firmado, lo que incluye aceptar el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado y el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Necesidad de un tratamiento antituberculoso efectivo inmediato según lo juzgue el investigador.
• Evidencia y/o antecedentes de tuberculosis extratorácica (p. miliar, TB abdominal, TB urogenital, TB osteoartrítica, TB meningitis, TB ocular), a juicio del investigador.

• Evidencia y/o historial en los últimos 5 años de uno o cualquier combinación de los siguientes:

  1. uveítis;
  2. deficiencia de la visión del color;
  3. ambliopía;
  4. agudeza visual peor de 20/25 después de la corrección en cualquiera de los ojos;
  5. cualquier enfermedad ocular conocida o cirugía ocular previa;
  6. cualquier condición sistémica con manifestaciones oculares (es decir, Marfan, sífilis, diabetes, Beçhet, Vogt-Koyanagi-Harada, Lyme o enfermedad inflamatoria crónica como sarcoidosis, artritis reumatoide, artritis psoriásica)
• Evidencia y/o antecedentes en los últimos 5 años de condiciones médicas clínicamente significativas según lo juzgado por el investigador, incluidas neoplasias malignas e hipertensión inestable o no controlada.
• Cualquier problema actual médico, psiquiátrico, ocupacional o de abuso de sustancias que, en opinión del investigador, haga poco probable que el participante cumpla con el protocolo.

• Para participantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana:

  1. Recuento de CD4+ <350 células/microlitro, O
  2. Infecciones oportunistas o neoplasias malignas definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (excepto tuberculosis pulmonar).
• Presión arterial sistólica/diastólica en posición sentada evaluada como signo vital [es decir, no del electrocardiograma (ECG)] es inferior a 95/40 milímetros de mercurio (mmHg) o superior a 145/95 mmHg en la selección. La presión arterial fuera de rango se puede repetir dos veces con al menos 5 minutos de intervalo.
• Frecuencia cardíaca sentado evaluada como signo vital (es decir, no del ECG) es inferior a 40 latidos por minuto (lpm) o superior a 110 lpm en la selección. La frecuencia cardíaca fuera de rango se puede repetir dos veces con al menos 5 minutos de intervalo.

• Una anomalía ECG clínicamente significativa en la selección. NOTA: Lo siguiente puede considerarse no clínicamente significativo:

  1. bloqueo auriculoventricular de primer grado leve (intervalo P-R <0,23 segundos);
  2. desviación del eje a la derecha o a la izquierda;
  3. bloqueo incompleto de rama derecha;
  4. bloqueo fascicular anterior izquierdo aislado (hemibloqueo anterior izquierdo) en participantes atléticos jóvenes.

• Una lista de medicamentos prohibidos de uso común con las características que se describen a continuación están prohibidos:

  • Uso de medicamentos activos contra Mtb dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Uso de medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Uso de inhibidores fuertes o inductores fuertes de las enzimas del citocromo P450 (CYP) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Uso de inhibidores de las enzimas fosfodiesterasas (PDE) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Uso de medicamentos que se sabe que afectan el ojo dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Para los participantes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana, el uso de los medicamentos enumerados en el protocolo dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Participación en otro(s) estudio(s) clínico(s) con agente(s) en investigación dentro de los 6 meses anteriores al inicio del ensayo.

• Los siguientes valores de laboratorio de la sangre recolectada durante la fase de selección, que representan anomalías de grado 2 o superior según la versión 2.1 de la tabla de toxicidad de la División del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (DAIDS), serán motivo de exclusión:

  • Aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina ≥ 2,5 veces el límite superior normal (ULN) para valores de laboratorio locales
  • Bilirrubina total ≥ 1,6x LSN
  • Creatinina ≥ 1,3x LSN
  • Hemoglobina < 10 gramos por decilitro (g/dL) [masculino] o 9,5 g/dL [femenino]
  • Glóbulos blancos < 2000 /milímetro cúbico (mm3)
  • Plaquetas ≤ 100.000 /mm3
  • Cociente internacional normalizado de tiempo de protrombina (INR) ≥ 1,5x LSN
  • Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,66 LSN
  • Tiempo de protrombina (PT) ≥ 1,25x LSN

Anomalías de grado 2 o superior en otros parámetros de laboratorio de sangre u orina Las anomalías de grado 1, o anomalías de parámetros de laboratorio no incluidas en la tabla de toxicidad DAIDS, versión 2.1, pueden dar lugar a la exclusión si el investigador las considera clínicamente significativas.

• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o sustancias relacionadas.
• Detección de drogas en orina positiva para cocaína Y/O anfetaminas Y/O opiáceos Y/O metanfetaminas. Nota: también se realizarán pruebas de detección de cannabinoides y los resultados se documentarán en el formulario de informe de caso; sin embargo, una prueba positiva para cannabinoides no es un criterio de exclusión.
• Mujeres participantes actualmente embarazadas o en período de lactancia/enfermería; O tener una prueba de embarazo en suero positiva durante la fase de selección O planear un embarazo dentro del mes posterior a la primera dosis del fármaco del estudio.