Frühe bakterizide Aktivität von TBA-7371 bei Lungentuberkulose

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer zwischen 18 und einschließlich 60 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Körpergewicht zwischen 40 und 100 Kilogramm (einschließlich).

• Unbehandelte, Rifampicin-empfindliche Lungentuberkulose, wie durch alle folgenden Definitionen definiert:

  1. Negativität des Isoniazid-Urintests
  2. Sputum-Abstrich-Positivität bei direkter Mikroskopie für säurefeste Bazillen, definiert als mindestens 1+ auf der Skala der International Unit Against Tuberculosis and Lung Disease/World Health Organization
  3. Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, die nach Ansicht des Prüfarztes mit Tuberkulose (TB) übereinstimmen.
  4. Mycobacterium tuberculosis (Mtb)-Positivität im Molekulartest (GeneXpert®)
  5. Rifampicin-Empfindlichkeit im Molekulartest (GeneXpert®).
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, während der nächtlichen Sputumsammlung (Tag -7 bis -3 oder Tag -2 der Screening-Phase) mindestens 10 Milliliter Sputum zu produzieren.

• Weibliche und männliche Teilnehmer sollten nicht gebärfähig sein oder eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

  • Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert:

    1. Teilnehmer ist nicht heterosexuell aktiv oder praktiziert sexuelle Abstinenz, ODER
    2. weibliche Teilnehmerin oder Sexualpartnerin hat sich einer bilateralen Ovarektomie, bilateralen Tubenligatur und/oder Hysterektomie unterzogen, ODER
    3. weibliche Teilnehmerin oder Sexualpartnerin war postmenopausal mit einer Vorgeschichte ohne Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate, ODER
    4. männlicher Teilnehmer oder Sexualpartner hat sich mindestens drei Monate vor dem Screening einer Vasektomie oder bilateralen Orchidektomie unterzogen, ODER
    5. männlicher Teilnehmer mit schwangerem Sexualpartner (für die Dauer der Studie), der keine anderen Sexualpartner hat.

  • Eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung ist wie folgt definiert:

    1. Doppelbarrieremethode, die 2 der folgenden Elemente umfassen kann: ein Kondom für Männer, ein Diaphragma, eine Portiokappe oder ein Kondom für die Frau (Kondome für Männer und Frauen sollten nicht zusammen verwendet werden) ODER
    2. Barrieremethode (eines der oben genannten) in Kombination mit hormonbasierten Verhütungsmitteln oder einem Intrauterinpessar für die weibliche Teilnehmerin oder Partnerin UND
    3. Teilnehmerin, die bereit ist, während der 14-tägigen Studienbehandlungsphase und für 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation oder dem Absetzen der Studienmedikation im Falle eines vorzeitigen Entzugs weiterhin eine der oben genannten Verhütungsmethoden zu praktizieren.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, was die Zustimmung zur Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen beinhaltet, die im Einverständniserklärungsformular und im Protokoll aufgeführt sind.

Ausschlusskriterien:

• Notwendigkeit einer sofortigen wirksamen Anti-TB-Behandlung nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Nachweis und/oder Vorgeschichte einer extrathorakalen TB (z. miliäre TB, abdominale TB, urogenitale TB, osteoarthritische TB, TB-Meningitis, okulare TB), wie vom Prüfarzt beurteilt.

• Nachweis und/oder Vorgeschichte in den letzten 5 Jahren von einem oder einer Kombination der folgenden:

  1. Uveitis;
  2. Farbsehschwäche;
  3. Amblyopie;
  4. Sehschärfe schlechter als 20/25 nach Korrektur auf beiden Augen;
  5. jede bekannte Augenkrankheit oder frühere Augenoperation;
  6. jeder systemische Zustand mit Augenmanifestationen (d. h. Marfan, Syphilis, Diabetes, Beçhet, Vogt-Koyanagi-Harada, Lyme oder chronisch entzündliche Erkrankungen wie Sarkoidose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis)
• Nachweis und/oder Vorgeschichte in den letzten 5 Jahren von klinisch signifikanten Erkrankungen, wie vom Prüfarzt beurteilt, einschließlich Malignitäten und instabiler oder unkontrollierter Hypertonie.
• Alle aktuellen medizinischen, psychiatrischen, beruflichen oder Drogenmissbrauchsprobleme, die es nach Ansicht des Prüfers unwahrscheinlich machen, dass der Teilnehmer das Protokoll einhält.

• Für mit dem Humanen Immunschwächevirus infizierte Teilnehmer:

  1. CD4+-Zahl < 350 Zellen/Mikroliter ODER
  2. Acquired Immune Deficiency Syndrome-definierende opportunistische Infektion oder bösartige Erkrankungen (außer Lungentuberkulose).
• Systolischer/diastolischer Blutdruck im Sitzen, bewertet als Vitalzeichen [d.h. nicht aus Elektrokardiogramm (EKG)] beim Screening weniger als 95/40 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder mehr als 145/95 mmHg beträgt. Blutdruckwerte außerhalb des Bereichs können zweimal mit einem Abstand von mindestens 5 Minuten wiederholt werden.
• Herzfrequenz im Sitzen, gemessen als Vitalzeichen (d. h. nicht aus dem EKG) liegt beim Screening unter 40 Schlägen pro Minute (bpm) oder über 110 bpm. Eine Herzfrequenz außerhalb des Bereichs kann zweimal mit einem Abstand von mindestens 5 Minuten wiederholt werden.

• Eine klinisch signifikante EKG-Anomalie beim Screening. HINWEIS: Folgendes kann als klinisch nicht signifikant angesehen werden:

  1. leichter atrioventrikulärer Block ersten Grades (P-R-Intervall < 0,23 Sekunden);
  2. rechte oder linke Achsenabweichung;
  3. unvollständiger Rechtsschenkelblock;
  4. isolierter linker vorderer Faszikelblock (linker vorderer Hemiblock) bei jungen Sportlern.

• Eine Liste häufig verwendeter verbotener Medikamente mit den unten beschriebenen Merkmalen ist verboten:

  • Verwendung von gegen Mtb wirksamen Medikamenten innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Anwendung von systemischen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Verwendung starker Inhibitoren oder starker Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Verwendung von Inhibitoren von Phosphodiesterase (PDE)-Enzymen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Verwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das Auge innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments beeinträchtigen.
  • Für Human Immunodeficiency Virus-positive Teilnehmer: Verwendung der im Protokoll aufgeführten Medikamente innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Teilnahme an anderen klinischen Studie(n) mit Prüfsubstanz(en) innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.

• Die folgenden Laborwerte aus Blut, die während der Screening-Phase entnommen wurden und die Anomalien Grad 2 oder höher gemäß der Division of Acquired Immune Deficiency Syndrome (DAIDS) Toxicity Table Version 2.1 darstellen, sind ein Grund für den Ausschluss:

  • Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, alkalische Phosphatase ≥ 2,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für lokale Laborwerte
  • Gesamtbilirubin ≥ 1,6x ULN
  • Kreatinin ≥ 1,3x ULN
  • Hämoglobin < 10 Gramm pro Deziliter (g/dl) [männlich] oder 9,5 g/dl [weiblich]
  • Weiße Blutkörperchen < 2.000 /Kubikmillimeter (mm3)
  • Blutplättchen ≤ 100.000 /mm3
  • International normalisiertes Verhältnis der Prothrombinzeit (INR) ≥ 1,5 x ULN
  • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≥ 1,66 ULN
  • Prothrombinzeit (PT) ≥ 1,25x ULN

Anomalien Grad 2 oder höher bei anderen Laborparametern aus Blut oder Urin Anomalien Grad 1 oder Anomalien von Laborparametern, die nicht in der DAIDS-Toxizitätstabelle Version 2.1 enthalten sind, können zum Ausschluss führen, wenn der Prüfarzt sie für klinisch signifikant hält.

• Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder verwandte Substanzen.
• Positiver Drogentest im Urin auf Kokain UND/ODER Amphetamine UND/ODER Opiate UND/ODER Methamphetamine. Hinweis: Es wird auch ein Screening auf Cannabinoide durchgeführt und die Ergebnisse im Fallberichtsformular dokumentiert; ein positiver Test auf Cannabinoide ist jedoch kein Ausschlusskriterium.
• Weibliche Teilnehmer, die derzeit schwanger sind oder stillen/stillen; ODER positiver Schwangerschaftstest im Serum während der Screening-Phase ODER Planung einer Schwangerschaft innerhalb von 1 Monat nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.