Kalciumkanalblockad vid primär aldosteronism (CCB-PA)

BAKGRUND:

Primär aldosteronism är en vanlig orsak till hypertoni. Orsaken till primär aldosteronism kan vara ett ensidigt aldosteronproducerande adenom (APA) eller bilateral idiopatisk hyperaldosteronism (IHA) varvid det sker diffus produktion av ektopiskt och icke-fysiologiskt aldosteron i binjurebarken. IHA bidrar sannolikt till majoriteten av all primär aldosteronism. Medan kirurgisk bot är den föredragna behandlingen för APA, används livslånga mineralokortikoidreceptorantagonister (MRA), såsom spironolakton eller eplerenon, för att behandla IHA. Behandling är viktig eftersom patienter med primär aldosteronism har en förhöjd risk för ogynnsamma kardiovaskulära och renala utfall jämfört med patienter med essentiell hypertoni. Man trodde länge att kurativ kirurgi och livslång medicinsk terapi var likvärdiga behandlingsalternativ, men nyare studier tyder på att MRA kanske inte förbättrar de negativa kardiovaskulära och renovaskulära effekterna av primär aldosteronism i samma utsträckning som kirurgi. För det första sänker MRA inte aldosteronnivåerna, i själva verket höjs aldosteronnivåerna ofta med MRA-behandling. För IHA-patienter med primär aldosteronism där kirurgi inte är ett alternativ är därför ansträngningar att förbättra och optimera medicinsk terapi viktiga.

Nya bevis på kirurgiskt avlägsnade binjurar från patienter med primär aldosteronism och IHA har visat att även om IHA-binjurar inte hyser binjuretumörer, hyser de foci av ektopisk aldosteronproduktion och dessa härdar är berikade för somatiska mutationer (funktionsvinst) i CACNA1D, vilket antyder att kalciumkanalmutationer är dominerande i patogenesen av IHA. Detta representerar ett spännande mål för medicinsk terapi eftersom blockering av denna kanal kan minska intracellulärt kalciuminflöde och därmed minska aldosteronproduktionen. Kalciumkanalblockad kan också representera en mer uppströms terapi än mineralokortikoidreceptorantagonister, som blockerar verkan av aldosteron vid dess receptor snarare än sänker dess produktion.

Denna studie är en pilotstudie för att testa hypotesen att kalciumkanalblockad kan sänka autonom aldosteronproduktion hos patienter med primär aldosteronism med IHA.

PROTOKOLL:

Deltagare som tar kalciumkanalblockerare kommer att behöva sluta med dessa mediciner i 2-4 veckor innan studien påbörjas. Under denna tid kommer blodtrycket att hanteras med doxazosin och/eller hydralazin för att inrikta sig på ett idealiskt intervall av

Studiebesök 1: Deltagarna kommer att få natriumtillskott (3g/dag) att ta i fem dagar före studiebesök 1. På den femte dagen kommer en 24-timmars urininsamling att erhållas för att mäta natrium och aldosteron i urinen och deltagarna kommer att anlända till Clinical Research Center för testning. Efter en timmes sittande vila kommer baslinjemätningar av blod att erhållas och en engångsdos av amlodipin 10 mg kommer att administreras. Blodmätningar kommer att upprepas varannan timme för att bedöma den seriella förändringen i utfallsmått (t=2,4 och 6 timmar efter amlodipindosen). Efter avslutat besök kommer deltagarna att ordineras amlodipin 10 mg dagligen i 2 veckor.

Behandlingsfas: Efter avslutat besök 1 kommer deltagarna att ordineras amlodipin 10 mg dagligen i 2 veckor. Blodtrycksövervakning i hemmet kommer att fortsätta för att säkerställa att blodtrycket förblir inom målintervallet 120-150/80-90 mmHg. Om blodtrycket faller under detta intervall med amlodipin, kan doxazosin- och/eller hydralazindoserna minskas eller stoppas. Om blodtrycket förblir lågt även efter att ha slutat med doxazosin och hydralazin, kan dosen av amlodipin sänkas till 5 mg dagligen. Kaliumkloridtillskott kan titreras baserat på de värden som erhölls vid studiebesök 1.

Studiebesök 2: Deltagarna kommer att få natriumtillskott (3g/dagligen) att ta i fem dagar före studiebesök 2. På den femte dagen kommer en 24-timmars urinuppsamling att erhållas för att mäta natrium och aldosteron i urinen och deltagarna kommer att anlända till Kliniskt forskningscentrum för testning. Efter en timmes sittande vila kommer baslinjemätningar av blod att erhållas och en engångsdos av amlodipin 10 mg kommer att administreras. Blodmätningar kommer att upprepas varannan timme för att bedöma den seriella förändringen i utfallsmått (t=2,4 och 6 timmar efter amlodipindosen). Efter avslutat besök kommer studien att ha avslutats och deltagarna kommer att återgå till sin vanliga vård.