Blocco dei canali del calcio nell'aldosteronismo primario (CCB-PA)

SFONDO:

L'aldosteronismo primario è una causa comune di ipertensione. La causa dell'aldosteronismo primario può essere un adenoma unilaterale che produce aldosterone (APA) o un iperaldosteronismo idiopatico bilaterale (IHA) per cui vi è una produzione diffusa di aldosterone ectopico e non fisiologico nella corteccia surrenale. IHA probabilmente contribuisce alla maggior parte di tutto l'aldosteronismo primario. Mentre la cura chirurgica è la terapia preferita per l'APA, gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) per tutta la vita, come lo spironolattone o l'eplerenone, sono usati per trattare l'IHA. Il trattamento è importante in quanto i pazienti con aldosteronismo primario hanno un rischio elevato di esiti avversi cardiovascolari e renali rispetto ai pazienti con ipertensione essenziale. Per molto tempo si è pensato che la chirurgia curativa e la terapia medica permanente fossero opzioni terapeutiche equivalenti, ma studi più recenti suggeriscono che gli MRA potrebbero non migliorare gli effetti avversi cardiovascolari e nefrovascolari dell'aldosteronismo primario nella stessa misura della chirurgia. Per prima cosa, gli MRA non abbassano i livelli di aldosterone, infatti, i livelli di aldosterone sono spesso aumentati con la terapia con MRA. Pertanto, per i pazienti IHA con aldosteronismo primario in cui la chirurgia non è un'opzione, gli sforzi per migliorare e ottimizzare la terapia medica sono importanti.

Prove recenti in ghiandole surrenali rimosse chirurgicamente da pazienti con aldosteronismo primario e IHA hanno dimostrato che anche se le ghiandole surrenali IHA non ospitano tumori surrenali, ospitano focolai di produzione ectopica di aldosterone e questi focolai sono arricchiti per mutazioni somatiche (guadagno di funzione) in CACNA1D, suggerendo così che le mutazioni dei canali del calcio sono predominanti nella patogenesi dell'IHA. Ciò rappresenta un obiettivo intrigante per la terapia medica poiché il blocco di questo canale potrebbe ridurre l'afflusso di calcio intracellulare e quindi diminuire la produzione di aldosterone. Il blocco dei canali del calcio potrebbe anche rappresentare una terapia più a monte rispetto agli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi, che bloccano l'azione dell'aldosterone a livello del suo recettore piuttosto che diminuirne la produzione.

Questo studio è uno studio pilota per testare l'ipotesi che il blocco dei canali del calcio possa ridurre la produzione autonoma di aldosterone nei pazienti con aldosteronismo primario con IHA.

PROTOCOLLO:

I partecipanti che assumono bloccanti dei canali del calcio dovranno interrompere questi farmaci per 2-4 settimane prima dell'inizio dello studio. Durante questo periodo, la pressione arteriosa sarà gestita con doxazosina e/o idralazina per raggiungere un intervallo ideale di

Visita di studio 1: ai partecipanti verranno forniti integratori di sodio (3 g/giorno) da assumere per cinque giorni prima della visita di studio 1. Il quinto giorno, sarà ottenuta una raccolta delle urine delle 24 ore per misurare il sodio urinario e l'aldosterone e i partecipanti arriveranno al Centro di ricerca clinica per i test. Dopo un'ora di riposo seduto, saranno ottenute le misurazioni del sangue di base e verrà somministrata una singola dose di amlodipina 10 mg. Le misurazioni del sangue verranno ripetute ogni 2 ore per valutare il cambiamento seriale nelle misure di esito (t=2,4 e 6 ore dopo la dose di amlodipina). Al termine della visita, ai partecipanti verrà prescritta l'amlodipina 10 mg al giorno per 2 settimane.

Fase di trattamento: dopo il completamento della Visita 1, ai partecipanti verrà prescritta l'amlodipina 10 mg al giorno per 2 settimane. Il monitoraggio della pressione arteriosa domiciliare continuerà per garantire che la pressione arteriosa rimanga nell'intervallo target di 120-150/80-90 mmHg. Se la pressione arteriosa scende al di sotto di questo intervallo con amlodipina, le dosi di doxazosina e/o idralazina possono essere ridotte o interrotte. Se la pressione arteriosa rimane bassa anche dopo l'interruzione della doxazosina e dell'idralazina, la dose di amlodipina può essere ridotta a 5 mg al giorno. Gli integratori di cloruro di potassio possono essere titolati in base ai valori ottenuti alla visita dello studio 1.

Visita di studio 2: Ai partecipanti verranno forniti supplementi di sodio (3 g/giorno) da assumere per cinque giorni prima della visita di studio 2. Il quinto giorno, sarà ottenuta una raccolta delle urine delle 24 ore per misurare il sodio urinario e l'aldosterone e i partecipanti arriveranno al Centro di ricerca clinica per i test. Dopo un'ora di riposo seduto, saranno ottenute le misurazioni del sangue di base e verrà somministrata una singola dose di amlodipina 10 mg. Le misurazioni del sangue verranno ripetute ogni 2 ore per valutare il cambiamento seriale nelle misure di esito (t=2,4 e 6 ore dopo la dose di amlodipina). Al termine della visita, lo studio sarà concluso e i partecipanti torneranno alle loro cure abituali.