Calciumkanaalblokkade bij primair aldosteronisme (CCB-PA)

ACHTERGROND:

Primair aldosteronisme is een veelvoorkomende oorzaak van hypertensie. De oorzaak van primair aldosteronisme kan een unilateraal aldosteronproducerend adenoom (APA) of bilateraal idiopathisch hyperaldosteronisme (IHA) zijn, waarbij sprake is van een diffuse productie van ectopisch en niet-fysiologisch aldosteron in de bijnierschors. IHA draagt ​​waarschijnlijk bij aan de meerderheid van al het primaire aldosteronisme. Terwijl chirurgische genezing de geprefereerde therapie is voor APA, worden levenslange mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA's), zoals spironolacton of eplerenon, gebruikt om IHA te behandelen. Behandeling is belangrijk omdat patiënten met primair aldosteronisme een verhoogd risico hebben op ongunstige cardiovasculaire en renale uitkomsten in vergelijking met patiënten met essentiële hypertensie. Lang werd gedacht dat curatieve chirurgie en levenslange medische therapie gelijkwaardige behandelingsopties waren, maar recentere studies suggereren dat MRA's de nadelige cardiovasculaire en renovasculaire effecten van primair aldosteronisme mogelijk niet in dezelfde mate verbeteren als chirurgie. Ten eerste verlagen MRA's de aldosteronspiegels niet, sterker nog, de aldosteronspiegels worden vaak verhoogd bij MRA-therapie. Daarom zijn voor IHA-patiënten met primair aldosteronisme bij wie chirurgie geen optie is, inspanningen om de medische therapie te verbeteren en te optimaliseren belangrijk.

Recent bewijs in chirurgisch verwijderde bijnieren van patiënten met primair aldosteronisme en IHA heeft aangetoond dat hoewel IHA-bijnieren geen bijniertumoren herbergen, ze wel foci van ectopische aldosteronproductie herbergen en deze foci zijn verrijkt voor somatische mutaties (winst van functie) in CACNA1D, wat suggereert dat calciumkanaalmutaties de overhand hebben in de pathogenese van IHA. Dit vormt een intrigerend doelwit voor medische therapie, aangezien blokkade van dit kanaal de intracellulaire calciuminstroom zou kunnen verminderen en daarmee de aldosteronproductie zou kunnen verminderen. Blokkade van calciumkanalen zou ook een meer stroomopwaartse therapie kunnen zijn dan mineralocorticoïdreceptorantagonisten, die de werking van aldosteron op de receptor blokkeren in plaats van de productie ervan te verminderen.

Deze studie is een pilootstudie om de hypothese te testen dat blokkade van calciumkanalen de autonome aldosteronproductie kan verlagen bij patiënten met primair aldosteronisme met IHA.

PROTOCOL:

Deelnemers die calciumkanaalblokkers gebruiken, moeten deze medicijnen gedurende 2-4 weken vóór aanvang van het onderzoek stoppen. Gedurende deze tijd wordt de bloeddruk onder controle gehouden met doxazosine en/of hydralazine om een ​​ideaal bereik van

Studiebezoek 1: Deelnemers krijgen natriumsupplementen (3 g/dag) die ze vijf dagen voorafgaand aan studiebezoek 1 moeten innemen. Op de vijfde dag wordt 24 uur per dag urine verzameld om natrium en aldosteron in de urine te meten en komen de deelnemers aan bij het Clinical Research Center voor testen. Na een uur zittende rust worden basisbloedmetingen uitgevoerd en wordt een enkele dosis amlodipine van 10 mg toegediend. Bloedmetingen worden om de 2 uur herhaald om de seriële verandering in uitkomstmaten te beoordelen (t=2,4 en 6 uur na de dosis amlodipine). Na voltooiing van het bezoek krijgen de deelnemers gedurende 2 weken dagelijks 10 mg amlodipine voorgeschreven.

Behandelingsfase: Na afronding van Bezoek 1 krijgen de deelnemers gedurende 2 weken dagelijks 10 mg amlodipine voorgeschreven. Thuis bloeddrukmeting zal doorgaan om ervoor te zorgen dat de bloeddruk binnen het doelbereik van 120-150/80-90 mmHg blijft. Als de bloeddruk onder dit bereik daalt met amlodipine, kunnen doxazosine- en/of hydralazinedoses worden verlaagd of stopgezet. Als de bloeddruk laag blijft, zelfs na het stoppen met doxazosine en hydralazine, kan de dosis amlodipine worden verlaagd tot 5 mg per dag. Kaliumchloridesupplementen kunnen worden getitreerd op basis van de waarden verkregen bij studiebezoek 1.

Studiebezoek 2: Deelnemers krijgen natriumsupplementen (3 g/dag) die ze vijf dagen voorafgaand aan studiebezoek 2 moeten innemen. Op de vijfde dag wordt 24 uur per dag urine verzameld om het natrium en aldosteron in de urine te meten en komen de deelnemers aan op de Klinisch onderzoekscentrum voor testen. Na een uur zittende rust worden basisbloedmetingen uitgevoerd en wordt een enkele dosis amlodipine van 10 mg toegediend. Bloedmetingen worden om de 2 uur herhaald om de seriële verandering in uitkomstmaten te beoordelen (t=2,4 en 6 uur na de dosis amlodipine). Na voltooiing van het bezoek is het onderzoek voltooid en kunnen de deelnemers terugkeren naar hun gebruikelijke zorg.