Calciumkanalblokade i primær aldosteronisme (CCB-PA)

BAGGRUND:

Primær aldosteronisme er en almindelig årsag til hypertension. Årsagen til primær aldosteronisme kan være et unilateralt aldosteronproducerende adenom (APA) eller bilateralt idiopatisk hyperaldosteronisme (IHA), hvorved der er diffus produktion af ektopisk og ikke-fysiologisk aldosteron i binyrebarken. IHA bidrager sandsynligvis til størstedelen af ​​al primær aldosteronisme. Mens kirurgisk helbredelse er den foretrukne behandling for APA, bruges livslange mineralocorticoid receptorantagonister (MRA), såsom spironolacton eller eplerenon, til behandling af IHA. Behandling er vigtig, da patienter med primær aldosteronisme har en forhøjet risiko for uønskede kardiovaskulære og renale udfald sammenlignet med patienter med essentiel hypertension. Det har længe været antaget, at kurativ kirurgi og livslang medicinsk terapi var ækvivalente behandlingsmuligheder, men nyere undersøgelser tyder på, at MRA'er muligvis ikke afhjælper de negative kardiovaskulære og renovakulære virkninger af primær aldosteronisme i samme grad som kirurgi. For det første sænker MRA'er ikke aldosteronniveauerne, faktisk øges aldosteronniveauerne ofte med MRA-behandling. For IHA-patienter med primær aldosteronisme, hvor operation ikke er en mulighed, er indsatsen for at forbedre og optimere medicinsk behandling derfor vigtig.

Nylige beviser i kirurgisk fjernede binyrer fra patienter med primær aldosteronisme og IHA har vist, at selvom IHA-binyrerne ikke rummer binyretumorer, rummer de foci af ektopisk aldosteronproduktion, og disse foci er beriget for somatiske mutationer (funktionsforøgelse) i CACNA1D, hvilket tyder på, at calciumkanalmutationer er fremherskende i patogenesen af ​​IHA. Dette repræsenterer et spændende mål for medicinsk terapi, da blokering af denne kanal kan sænke intracellulær calciumtilstrømning og dermed reducere aldosteronproduktionen. Calciumkanalblokade kunne også repræsentere en mere opstrøms terapi end mineralocorticoid-receptorantagonister, som blokerer virkningen af ​​aldosteron ved dets receptor i stedet for at sænke dets produktion.

Denne undersøgelse er et pilotstudie for at teste hypotesen om, at calciumkanalblokade kan sænke autonom aldosteronproduktion hos patienter med primær aldosteronisme med IHA.

PROTOKOL:

Deltagere, der tager calciumkanalblokkere, skal stoppe disse medikamenter i 2-4 uger før påbegyndelse af undersøgelsen. I løbet af denne tid vil blodtrykket blive styret med doxazosin og/eller hydralazin for at målrette et ideelt område af

Studiebesøg 1: Deltagerne vil få natriumtilskud (3g/dagligt) til at tage i fem dage før studiebesøg 1. På den femte dag vil der blive opnået en 24-timers urinopsamling for at måle natrium og aldosteron i urinen, og deltagerne vil ankomme til det kliniske forskningscenter for at teste. Efter en times siddende hvile vil der blive taget baseline blodmålinger, og en enkelt dosis af amlodipin 10 mg vil blive administreret. Blodmålinger vil blive gentaget hver 2. time for at vurdere den serielle ændring i resultatmål (t=2,4 og 6 timer efter amlodipindosis). Efter afslutning af besøget vil deltagerne blive ordineret amlodipin 10 mg dagligt i 2 uger.

Behandlingsfase: Efter afslutning af besøg 1 vil deltagerne blive ordineret amlodipin 10 mg dagligt i 2 uger. Blodtryksovervågning i hjemmet vil fortsætte for at sikre, at blodtrykket forbliver i målområdet 120-150/80-90 mmHg. Hvis blodtrykket falder under dette interval med amlodipin, kan doxazosin- og/eller hydralazindoser reduceres eller stoppes. Hvis blodtrykket forbliver lavt selv efter ophør med doxazosin og hydralazin, kan dosis af amlodipin sænkes til 5 mg dagligt. Kaliumchloridtilskud kan titreres baseret på værdierne opnået ved studiebesøg 1.

Studiebesøg 2: Deltagerne vil få udleveret natriumtilskud (3 g/dagligt) til at tage i fem dage før studiebesøg 2. På den femte dag vil der blive opnået en 24-timers urinopsamling for at måle natrium og aldosteron i urinen, og deltagerne ankommer til Klinisk forskningscenter for testning. Efter en times siddende hvile vil der blive taget baseline blodmålinger, og en enkelt dosis af amlodipin 10 mg vil blive administreret. Blodmålinger vil blive gentaget hver 2. time for at vurdere den serielle ændring i resultatmål (t=2,4 og 6 timer efter amlodipindosis). Efter afslutningen af ​​besøget vil undersøgelsen være afsluttet, og deltagerne vil vende tilbage til deres sædvanlige pleje.