Blocage des canaux calciques dans l'aldostéronisme primaire (CCB-PA)

CONTEXTE:

L'aldostéronisme primaire est une cause fréquente d'hypertension. La cause de l'aldostéronisme primaire peut être un adénome producteur d'aldostérone unilatéral (APA) ou un hyperaldostéronisme idiopathique bilatéral (IHA) dans lequel il existe une production diffuse d'aldostérone ectopique et non physiologique dans le cortex surrénalien. L'IHA contribue probablement à la majorité de tous les hyperaldostéronismes primaires. Alors que la cure chirurgicale est le traitement de choix pour l'APA, les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes (ARM) à vie, tels que la spironolactone ou l'éplérénone, sont utilisés pour traiter l'IHA. Le traitement est important car les patients atteints d'aldostéronisme primaire ont un risque élevé d'effets indésirables cardiovasculaires et rénaux par rapport aux patients souffrant d'hypertension essentielle. On a longtemps pensé que la chirurgie curative et le traitement médical à vie étaient des options de traitement équivalentes, mais des études plus récentes suggèrent que les ARM pourraient ne pas améliorer les effets cardiovasculaires et rénovasculaires indésirables de l'aldostéronisme primaire dans la même mesure que la chirurgie. D'une part, les ARM n'abaissent pas les niveaux d'aldostérone, en fait, les niveaux d'aldostérone sont souvent augmentés avec la thérapie ARM. Par conséquent, pour les patients IHA atteints d'hyperaldostéronisme primaire chez qui la chirurgie n'est pas une option, les efforts pour améliorer et optimiser le traitement médical sont importants.

Des données récentes sur des glandes surrénales retirées chirurgicalement de patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire et d'IHA ont montré que même si les glandes surrénales d'IHA n'hébergent pas de tumeurs surrénales, elles abritent des foyers de production ectopique d'aldostérone et ces foyers sont enrichis de mutations somatiques (gain de fonction) dans CACNA1D, suggérant ainsi que les mutations des canaux calciques sont prédominantes dans la pathogenèse de l'IHA. Cela représente une cible intrigante pour la thérapie médicale car le blocage de ce canal pourrait réduire l'influx de calcium intracellulaire et donc diminuer la production d'aldostérone. Le blocage des canaux calciques pourrait également représenter une thérapie plus en amont que les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes, qui bloquent l'action de l'aldostérone au niveau de son récepteur plutôt que de diminuer sa production.

Cette étude est une étude pilote visant à tester l'hypothèse selon laquelle le blocage des canaux calciques peut réduire la production autonome d'aldostérone chez les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire avec IHA.

PROTOCOLE:

Les participants prenant des inhibiteurs calciques devront arrêter ces médicaments pendant 2 à 4 semaines avant le début de l'étude. Pendant ce temps, la pression artérielle sera gérée avec de la doxazosine et/ou de l'hydralazine pour cibler une plage idéale de

Visite d'étude 1 : Les participants recevront des suppléments de sodium (3 g/jour) à prendre pendant cinq jours avant la visite d'étude 1. Le cinquième jour, une collecte d'urine de 24h sera obtenue pour mesurer le sodium et l'aldostérone urinaires et les participants arriveront au Centre de recherche clinique pour les tests. Après une heure de repos assis, des mesures sanguines de base seront obtenues et une dose unique d'amlodipine 10 mg sera administrée. Les mesures sanguines seront répétées toutes les 2 heures pour évaluer le changement en série des mesures de résultats (t = 2, 4 et 6 heures après la dose d'amlodipine). À la fin de la visite, les participants se verront prescrire 10 mg d'amlodipine par jour pendant 2 semaines.

Phase de traitement : Après la fin de la visite 1, les participants se verront prescrire 10 mg d'amlodipine par jour pendant 2 semaines. La surveillance de la pression artérielle à domicile continuera de garantir que la pression artérielle reste dans la plage cible de 120-150/80-90 mmHg. Si la pression artérielle tombe en dessous de cette plage avec l'amlodipine, les doses de doxazosine et/ou d'hydralazine peuvent être réduites ou arrêtées. Si la pression artérielle reste basse même après l'arrêt de la doxazosine et de l'hydralazine, la dose d'amlodipine peut être réduite à 5 mg par jour. Les suppléments de chlorure de potassium peuvent être titrés en fonction des valeurs obtenues lors de la visite d'étude 1.

Visite d'étude 2 : Les participants recevront des suppléments de sodium (3g/jour) à prendre pendant cinq jours avant la visite d'étude 2. Le cinquième jour, une collecte d'urine de 24h sera obtenue pour mesurer le sodium urinaire et l'aldostérone et les participants arriveront au Centre de recherche clinique pour les tests. Après une heure de repos assis, des mesures sanguines de base seront obtenues et une dose unique d'amlodipine 10 mg sera administrée. Les mesures sanguines seront répétées toutes les 2 heures pour évaluer le changement en série des mesures de résultats (t = 2, 4 et 6 heures après la dose d'amlodipine). À la fin de la visite, l'étude sera terminée et les participants retourneront à leurs soins habituels.