ASPIRE-försöket - Syftar till säkra graviditeter genom att minska malaria och infektioner i fortplantningsorganen

Titel: Effekter av metronidazol plus intermittent förebyggande behandling av malaria under graviditet på födelseresultat: en randomiserad kontrollerad studie i Zambia.

Kort titel: ASPIRE-försöket - Sikta på säkra graviditeter genom att minska malaria och infektioner i fortplantningsorganen

Bakgrund och motivering: Aktuella insatser i Afrika söder om Sahara för att minska bördan av malariainfektion och botbara STI/RTI under graviditet är otillräckliga. Malariainfektion under graviditeten är ansvarig för 20 % av alla dödfödslar och 11 % av neonatala dödsfall och är starkt förknippad med låg födelsevikt (LBW), för tidig födsel och små för graviditetsålder (SGA). För att skydda mot ogynnsamma graviditetsutfall i malaria-endemiska områden rekommenderar WHO att man tillhandahåller IPTp-SP till gravida kvinnor vid varje schemalagt ANC-besök som direkt observerad terapi från andra trimestern till förlossningen med minst en månad mellan doserna. Men förlusten av parasitkänslighet för SP har äventyrat effektiviteten av IPTp.

Bortsett från syfilis- och HIV-screening rekommenderar WHO syndromhantering av botbara STIs/RTI i låg- och medelinkomstländer som involverar diagnostiska och behandlingsalgoritmer baserade på självrapporterade symtom. BV och TV ingår i dessa riktlinjer. Emellertid misslyckas syndrombehandling med att upptäcka majoriteten av infektionerna hos kvinnor för vilka STI/RTI oftast är asymtomatiska. Detta är av verklig konsekvens under graviditeten. BV är den vanligaste urogenitala störningen i världen bland kvinnor i reproduktiv ålder och ökar oddsen för för tidig förlossning 1,5-2 gånger. TV är den vanligaste botade sexuellt överförbara sjukdomen i världen och ökar oddsen för för tidig förlossning 1,5 gånger. BV och TV dubblar båda oddsen för LBW. Även om vertikal sändning av TV är ovanligt, kan modersbehandling förhindra luftvägs- eller genitalinfektion hos det nyfödda barnet. Dessa negativa graviditetsutfall skulle kunna undvikas med metronidazol (MTZ); 2g är säkert och botande för TV och minskar återkommande BV. Viktigt är att dosen kan tillhandahållas som direkt observerad terapi under ANC för att säkerställa följsamhet.

IPTp-DP är den ledande kandidaten att ersätta IPTp-SP. En studie i Kenya visade att IPTp-DP var överlägsen IPTp-SP för att förebygga kliniska malariaepisoder och andra malariarelaterade effektmått. Vid sidan av försöket kommer utredarna att genomföra delstudier som kommer att generera viktiga data om mekanismerna för IPTp-SP-verkan mot malaria, BV och TV.

Primärt mål: Att avgöra om IPTp med SP eller DP, kombinerat med MTZ, för kontroll av malaria och STI/RTI under graviditet är säkert och överlägset IPTp med SP enbart för att minska negativa graviditetsresultat.

Hypotes: IPTp med SP eller DP, i kombination med MTZ, är överlägsen IPTp med SP enbart för att förhindra negativa graviditetsresultat.

Översiktsstudiedesign: En 3-armad, parallell, delvis placebokontrollerad, individuellt randomiserad, fas-3, överlägsenhetsstudie som involverade 5 436 (1 812 per arm) gravida kvinnor i ANC-anläggningar i Nchelenge-distriktet i Zambia.

En ekonomisk utvärdering kommer att göras vid sidan av försöket för att uppskatta kostnaden och kostnadseffektiviteten för insatser. Dessutom kommer acceptansen av terapi och avvägningarna mellan olika attribut hos försöksarmarna att bedömas med hjälp av en diskret valram bland försöksdeltagare och vårdgivare.

Delstudie 1: Effekt av behandling på vaginalt och intestinalt mikrobiom och moderns cytokiner

Syfte: Att karakterisera effekten av behandling i försöksarmar på vaginal- och tarmmikrobiotagemenskaperna, vaginal och intestinal bakteriebelastning och lösliga markörer för inflammation.

Delstudie 2: In vitro-testning av sulfadoxin och andra antimikrobiella medel (Ndola, Zambia)

Syfte: Att mäta läkemedelskänsligheten hos flera patogener som är inblandade i WHO:s syndrom av flytningar, nedre buksmärtor eller sår i könsorganen i närvaro av sulfadoxin och andra antimikrobiella medel.

Platser: Studien kommer att genomföras ANC-anläggningar i Nchelenge-distriktet i Zambia där den tidigare graviditetskohorten tidigare utfördes, malariaöverföringen är hög, parasitresistensen mot SP är hög och det finns en hög förekomst av TV och BV bland gravida kvinnor på mödravården.

Studiepopulation: HIV-negativa gravida kvinnor (alla gravida) mellan 16 och 28 veckors graviditet, bedömt med ultraljudsdejting som ännu inte har påbörjat IPTp under pågående graviditet.

Studieinterventioner:

Grupp 1: IPTp-SP plus MTZ placebo* (kontroll) Grupp 2: IPTp-SP plus MTZ* Grupp 3: IPTp-DP plus MTZ*

SP = 3 tabletter vardera innehållande 500 mg sulfadoxin och 25 mg pyrimetamin (dag 0) MTZ = 4 tabletter vardera innehållande 500 mg som direkt observerad terapi (dag 0) DP = 3 tabletter med 40 mg dihydroartemisinin och 320 mg piperaquine (1 tabletter, D, 0 mg)

*MTZ placebo (Grupp 1) och aktiv MTZ (Grupp 2 och 3) kommer att administreras tillsammans med SP eller DP under inskrivningsbesöket (gestationsvecka 16-19) och det sista ANC-besöket före förlossningen (graviditetsvecka 30-34 )