ASPIRE-forsøket - Sikter mot trygge graviditeter ved å redusere malaria og infeksjoner i reproduktive kanalen

Tittel: Effekter av metronidazol pluss intermitterende forebyggende behandling av malaria under graviditet på fødselsutfall: en randomisert kontrollert studie i Zambia.

Kort tittel: ASPIRE-forsøket - Sikter på trygge graviditeter ved å redusere malaria og infeksjoner i reproduktive kanalen

Bakgrunn og begrunnelse: Aktuelle intervensjoner i Afrika sør for Sahara for å redusere byrden av malariainfeksjon og kurerbare kjønnssykdommer/RTIer i svangerskapet er utilstrekkelige. Malariainfeksjon under graviditet er ansvarlig for 20 % av alle dødfødsler og 11 % av nyfødte dødsfall og er sterkt assosiert med lav fødselsvekt (LBW), prematur fødsel og babyer som er små for svangerskapsalder (SGA). For å beskytte mot uønskede graviditetsutfall i malaria-endemiske områder, anbefaler WHO å gi IPTp-SP til gravide kvinner ved hvert planlagt ANC-besøk som direkte observert terapi fra andre trimester til fødsel med minst én måned mellom dosene. Imidlertid har tapet av parasittfølsomhet overfor SP kompromittert effekten av IPTp.

Bortsett fra syfilis- og HIV-screening, anbefaler WHO syndrombehandling av kurerbare STIer/RTIer i lav- og mellominntektsland som involverer diagnostiske og behandlingsalgoritmer basert på selvrapporterte symptomer. BV og TV er inkludert i disse retningslinjene. Imidlertid klarer ikke syndrombehandling å oppdage flertallet av infeksjoner hos kvinner for hvem STI/RTI oftest er asymptomatiske. Dette har en reell konsekvens i svangerskapet. BV er den vanligste urogenitale lidelsen i verden blant kvinner i reproduktiv alder og øker sjansene for prematur fødsel 1,5-2 ganger. TV er den mest utbredte kurerbare STI i verden og øker sjansene for prematur fødsel 1,5 ganger. BV og TV dobler begge oddsen til LBW. Selv om vertikal overføring av TV er uvanlig, kan morsbehandling forhindre luftveis- eller genital infeksjon hos den nyfødte. Disse ugunstige graviditetsutfallene kan avverges med metronidazol (MTZ); 2g er trygt og helbredende for TV og reduserer tilbakefall av BV. Viktigere er at dosen kan gis som direkte observert terapi under ANC for å sikre samsvar.

IPTp-DP er den ledende kandidaten til å erstatte IPTp-SP. En studie i Kenya viste at IPTp-DP var overlegen IPTp-SP når det gjaldt å forhindre kliniske malariaepisoder og andre malariarelaterte endepunkter. Ved siden av forsøket vil etterforskerne gjennomføre delstudier som vil generere viktige data om mekanismene for IPTp-SP-handling mot malaria, BV og TV.

Primært mål: Å bestemme om IPTp med SP eller DP, kombinert med MTZ, for kontroll av malaria og STI/RTI under graviditet er trygt og overlegent IPTp med SP alene for å redusere uønskede graviditetsutfall.

Hypotese: IPTp med SP eller DP, kombinert med MTZ, er overlegen IPTp med SP alene for å forhindre uønskede graviditetsutfall.

Oversiktsstudiedesign: En 3-arms, parallell, delvis placebokontrollert, individuelt randomisert, fase-3, overlegenhetsstudie som involverer 5 436 (1 812 per arm) gravide kvinner i ANC-fasiliteter i Nchelenge-distriktet i Zambia.

En økonomisk evaluering vil bli utført ved siden av forsøket for å estimere kostnadene og kostnadseffektiviteten til intervensjoner. I tillegg vil akseptabiliteten av terapi og avveiningene mellom ulike attributter ved forsøksarmene bli vurdert ved hjelp av et diskret valgrammeverk blant forsøksdeltakere og helsepersonell.

Delstudie 1: Effekt av behandling på vaginalt og intestinalt mikrobiom og mors cytokiner

Mål: Å karakterisere effekten av behandling på tvers av forsøksarmer på vaginale og intestinale mikrobiotasamfunn, vaginale og intestinale bakterielle belastninger og løselige markører for betennelse.

Delstudie 2: In vitro-testing av sulfadoksin og andre antimikrobielle midler (Ndola, Zambia)

Mål: Å måle medikamentfølsomheten til flere patogener som er involvert i WHO-syndromer med vaginal utflod, smerter i nedre del av magen eller kjønnssår i nærvær av sulfadoksin og andre antimikrobielle midler.

Nettsteder: Studien vil bli utført ANC-fasiliteter i Nchelenge-distriktet i Zambia hvor den tidligere graviditetskohorten tidligere ble utført, malariaoverføring er høy, parasittresistens mot SP er høy, og det er høy forekomst av TV og BV blant gravide kvinner ved svangerskapsomsorgen.

Studiepopulasjon: HIV-negative gravide kvinner (alle gravide) mellom 16 og 28 ukers svangerskap, vurdert ved ultralyddatering som ennå ikke har startet med IPTp under den nåværende svangerskapet.

Studieintervensjoner:

Gruppe 1: IPTp-SP pluss MTZ placebo* (kontroll) Gruppe 2: IPTp-SP pluss MTZ* Gruppe 3: IPTp-DP pluss MTZ*

SP = 3 tabletter som hver inneholder 500 mg sulfadoksin og 25 mg pyrimetamin (dag 0) MTZ = 4 tabletter som hver inneholder 500 mg som direkte observert terapi (dag 0) DP = 3 tabletter med 40 mg dihydroartemisinin og 320 mg piperaquine (1,0 mg piperaquine)

*MTZ placebo (gruppe 1) og aktiv MTZ (gruppe 2 og 3) vil bli administrert sammen med SP eller DP under påmeldingsbesøket (svangerskapsuke 16-19) og det siste ANC-besøket før fødselen (svangerskapsuke 30-34) )