Het ASPIRE-onderzoek - Streven naar veilige zwangerschappen door malaria en infecties van het voortplantingsstelsel te verminderen

Titel: Effecten van metronidazol plus intermitterende preventieve behandeling van malaria tijdens de zwangerschap op geboorte-uitkomsten: een gerandomiseerde gecontroleerde studie in Zambia.

Korte titel: The ASPIRE Trial - Streven naar veilige zwangerschappen door malaria en infecties van het voortplantingsstelsel te verminderen

Achtergrond en grondgedachte: De huidige interventies in Afrika bezuiden de Sahara om de last van malaria-infecties en geneesbare soa's/RTI's tijdens de zwangerschap te verminderen, zijn ontoereikend. Malaria-infectie tijdens de zwangerschap is verantwoordelijk voor 20% van alle doodgeboorten en 11% van de neonatale sterfgevallen en wordt sterk geassocieerd met een laag geboortegewicht (LBW), vroeggeboorte en baby's met een kleine zwangerschapsduur (SGA). Om te beschermen tegen ongunstige zwangerschapsuitkomsten in malaria-endemische gebieden, raadt de WHO aan om IPTp-SP aan zwangere vrouwen toe te dienen bij elk gepland ANC-bezoek als direct waargenomen therapie vanaf het tweede trimester tot de bevalling met ten minste een maand tussen de doses. Het verlies van gevoeligheid van parasieten voor SP heeft echter de werkzaamheid van IPTp in gevaar gebracht.

Afgezien van syfilis- en HIV-screening, beveelt de WHO de syndromale behandeling van geneesbare soa's/RTI's in lage- en middeninkomenslanden aan met behulp van diagnostische en behandelingsalgoritmen op basis van zelfgerapporteerde symptomen. BV en TV zijn opgenomen in deze richtlijnen. Syndromale behandeling slaagt er echter niet in om de meeste infecties op te sporen bij vrouwen bij wie soa's/RTI's meestal asymptomatisch zijn. Dit is van wezenlijk belang tijdens de zwangerschap. BV is de meest voorkomende urogenitale aandoening ter wereld bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd en verhoogt de kans op vroeggeboorte 1,5-2 keer. TV is de meest voorkomende geneesbare soa ter wereld en verhoogt de kans op vroeggeboorte 1,5 keer. BV en TV verdubbelen beide de kans op LBW. Hoewel verticale transmissie van tv ongebruikelijk is, kan behandeling door de moeder respiratoire of genitale infectie van de pasgeborene voorkomen. Deze ongunstige zwangerschapsuitkomsten kunnen worden voorkomen met metronidazol (MTZ); 2g is veilig en genezend van TV en vermindert de herhaling van BV. Belangrijk is dat de dosis kan worden gegeven als direct waargenomen therapie tijdens ANC om therapietrouw te garanderen.

IPTp-DP is de belangrijkste kandidaat om IPTp-SP te vervangen. Een proef in Kenia toonde aan dat IPTp-DP superieur was aan IPTp-SP bij het voorkomen van klinische malaria-episodes en andere malaria-gerelateerde eindpunten. Naast de proef zullen de onderzoekers deelstudies uitvoeren die belangrijke gegevens zullen genereren over de werkingsmechanismen van IPTp-SP tegen malaria, BV en TV.

Primaire doelstelling: bepalen of IPTp met SP of DP, gecombineerd met MTZ, voor de bestrijding van malaria en soa's/RTI's tijdens de zwangerschap veilig is en superieur is aan IPTp met alleen SP voor het verminderen van nadelige zwangerschapsuitkomsten.

Hypothese: IPTp met SP of DP, gecombineerd met MTZ, is superieur aan IPTp met SP alleen wat betreft het voorkomen van nadelige zwangerschapsuitkomsten.

Overzicht Onderzoeksopzet: een 3-armige, parallelle, gedeeltelijk placebogecontroleerde, individueel gerandomiseerde, fase 3-superioriteitsstudie met 5.436 (1.812 per arm) zwangere vrouwen in ANC-faciliteiten van het Nchelenge-district van Zambia.

Naast de proef zal een economische evaluatie worden uitgevoerd om de kosten en kosteneffectiviteit van interventies in te schatten. Bovendien zullen de aanvaardbaarheid van de therapie en de afwegingen tussen de verschillende attributen van de onderzoeksarmen worden beoordeeld met behulp van een discreet keuzekader onder proefdeelnemers en zorgverleners.

Deelstudie 1: Effect van behandeling op vaginaal en darmmicrobioom en maternale cytokines

Doelstelling: het karakteriseren van het effect van de behandeling in verschillende onderzoeksarmen op de vaginale en intestinale microbiota-gemeenschappen, vaginale en intestinale bacteriële belasting en oplosbare ontstekingsmarkers.

Deelstudie 2: In vitro testen van sulfadoxine en andere antimicrobiële middelen (Ndola, Zambia)

Doelstelling: Het meten van de medicijngevoeligheid van verschillende pathogenen die betrokken zijn bij WHO-syndromen van vaginale afscheiding, pijn in de onderbuik of genitale zweren in aanwezigheid van sulfadoxine en andere antimicrobiële middelen.

Locaties: De studie zal worden uitgevoerd in ANC-faciliteiten van het Nchelenge-district van Zambia, waar het eerdere zwangerschapscohort eerder werd uitgevoerd, de overdracht van malaria hoog is, de resistentie van parasieten tegen SP hoog is en er een hoge prevalentie van TV en BV is onder zwangere vrouwen bij prenatale zorginstellingen.

Onderzoekspopulatie: HIV-negatieve zwangere vrouwen (alle gravidae) tussen 16 en 28 weken zwangerschap, zoals beoordeeld door echo-datering, die tijdens de huidige zwangerschap nog niet met IPTp zijn begonnen.

Studie Interventies:

Groep 1: IPTp-SP plus MTZ placebo* (controle) Groep 2: IPTp-SP plus MTZ* Groep 3: IPTp-DP plus MTZ*

SP = 3 tabletten die elk 500 mg sulfadoxine en 25 mg pyrimethamine bevatten (dag 0) MTZ = 4 tabletten die elk 500 mg bevatten als direct waargenomen therapie (dag 0) DP = 3 tabletten van 40 mg dihydroartemisinine en 320 mg piperaquine (dag 0, 1, 2)

*MTZ-placebo (Groep 1) en actieve MTZ (Groepen 2 en 3) zullen samen met SP of DP worden toegediend tijdens het aanmeldingsbezoek (zwangerschapsweek 16-19) en het laatste ANC-bezoek voorafgaand aan de bevalling (zwangerschapsweek 30-34 )