O ensaio ASPIRE - Apontando para gestações seguras reduzindo a malária e infecções do trato reprodutivo

Título: Efeitos do metronidazol mais o tratamento preventivo intermitente da malária na gravidez sobre os resultados do parto: um estudo randomizado controlado na Zâmbia.

Título Abreviado: O Estudo ASPIRE - Visando Gravidezes Seguras Reduzindo a Malária e as Infecções do Trato Reprodutivo

Antecedentes e justificativa: As intervenções atuais na África Subsaariana para reduzir o fardo da infecção por malária e ISTs/ITRs curáveis ​​na gravidez são inadequadas. A infecção por malária durante a gravidez é responsável por 20% de todos os natimortos e 11% das mortes neonatais e está fortemente associada ao baixo peso ao nascer (BPN), parto prematuro e bebês pequenos para a idade gestacional (PIG). Para proteger contra resultados adversos da gravidez em áreas endêmicas de malária, a OMS recomenda o fornecimento de IPTp-SP a mulheres grávidas em cada consulta de ANC agendada como terapia diretamente observada do segundo trimestre até o parto com pelo menos um mês entre as doses. No entanto, a perda de sensibilidade do parasita à SP comprometeu a eficácia do IPTp.

Além da triagem de sífilis e HIV, a OMS recomenda o manejo sindrômico de ISTs/ITRs curáveis ​​em países de baixa e média renda envolvendo algoritmos de diagnóstico e tratamento baseados em sintomas autorrelatados. BV e TV estão incluídos nestas diretrizes. No entanto, o manejo sindrômico falha em detectar a maioria das infecções em mulheres para as quais as ISTs/ITRs são frequentemente assintomáticas. Isso tem consequências genuínas na gravidez. A VB é o distúrbio urogenital mais comum no mundo entre as mulheres em idade reprodutiva e aumenta as chances de parto prematuro em 1,5 a 2 vezes. A TV é a IST curável mais prevalente no mundo e aumenta as chances de parto prematuro em 1,5 vezes. BV e TV dobram as chances de BPN. Embora a transmissão vertical da TV seja incomum, o tratamento materno pode prevenir a infecção respiratória ou genital do recém-nascido. Esses resultados adversos da gravidez podem ser evitados com metronidazol (MTZ); 2g é seguro e curativo da TV e reduz a recorrência da VB. É importante ressaltar que a dose pode ser fornecida como terapia diretamente observada durante a ANC para garantir a adesão.

O IPTp-DP é o principal candidato a substituir o IPTp-SP. Um estudo no Quênia mostrou que o IPTp-DP era superior ao IPTp-SP na prevenção de episódios clínicos de malária e outros desfechos relacionados à malária. Paralelamente ao estudo, os pesquisadores conduzirão subestudos que gerarão dados importantes sobre os mecanismos de ação do IPTp-SP contra malária, BV e TV.

Objetivo primário: Determinar se o IPTp com SP ou DP, combinado com MTZ, para o controle da malária e ISTs/ITRs na gravidez é seguro e superior ao IPTp com SP sozinho para reduzir os resultados adversos da gravidez.

Hipótese: IPTp com SP ou DP, combinado com MTZ, é superior ao IPTp com SP sozinho na prevenção de resultados adversos da gravidez.

Visão geral Concepção do estudo: Um estudo de superioridade de fase 3, paralelo, parcialmente controlado por placebo, de 3 braços, randomizado individualmente, envolvendo 5.436 (1.812 por braço) mulheres grávidas em unidades de CPN do distrito de Nchelenge, na Zâmbia.

Uma avaliação econômica será realizada juntamente com o estudo para estimar o custo e a relação custo-eficácia das intervenções. Além disso, a aceitabilidade da terapia e as compensações entre os diferentes atributos dos braços do estudo serão avaliadas usando uma estrutura de escolha discreta entre os participantes do estudo e os profissionais de saúde.

Subestudo 1: Efeito do tratamento no microbioma vaginal e intestinal e nas citocinas maternas

Objetivo: Caracterizar o efeito do tratamento nos braços do estudo nas comunidades da microbiota vaginal e intestinal, cargas bacterianas vaginais e intestinais e marcadores solúveis de inflamação.

Subestudo 2: Teste in vitro de sulfadoxina e outros agentes antimicrobianos (Ndola, Zâmbia)

Objetivo: Medir a sensibilidade a medicamentos de vários patógenos implicados nas síndromes da OMS de corrimento vaginal, dor abdominal inferior ou úlceras genitais na presença de sulfadoxina e outros agentes antimicrobianos.

Locais: O estudo será conduzido em instalações de CPN do distrito de Nchelenge, na Zâmbia, onde a coorte de gravidez anterior foi realizada anteriormente, a transmissão da malária é alta, a resistência do parasita à SP é alta e há uma alta prevalência de TV e VB entre mulheres grávidas nas unidades de pré-natal.

População do estudo: gestantes HIV-negativas (todas as grávidas) entre 16 e 28 semanas de gestação, avaliadas por datação por ultrassom, que ainda não iniciaram IPTp durante a gravidez atual.

Intervenções do Estudo:

Grupo 1: IPTp-SP mais MTZ placebo* (controle) Grupo 2: IPTp-SP mais MTZ* Grupo 3: IPTp-DP mais MTZ*

SP = 3 comprimidos cada contendo 500mg de sulfadoxina e 25mg de pirimetamina (Dia 0) MTZ = 4 comprimidos cada contendo 500mg como terapia diretamente observada (Dia 0) DP = 3 comprimidos de 40mg de dihidroartemisinina e 320mg de piperaquina (Dias 0, 1, 2)

*MTZ placebo (Grupo 1) e MTZ ativo (Grupos 2 e 3) serão coadministrados com SP ou DP durante a visita de inscrição (semana gestacional 16-19) e a última visita ANC antes do parto (semana gestacional 30-34 )