Lo studio ASPIRE - Mirare a gravidanze sicure riducendo la malaria e le infezioni del tratto riproduttivo

Titolo: Effetti del metronidazolo più trattamento preventivo intermittente della malaria in gravidanza sugli esiti del parto: uno studio controllato randomizzato in Zambia.

Titolo breve: Il processo ASPIRE - Mirare a gravidanze sicure riducendo la malaria e le infezioni del tratto riproduttivo

Contesto e fondamento logico: gli attuali interventi nell'Africa subsahariana per ridurre il carico di infezione da malaria e malattie sessualmente trasmissibili/RTI curabili in gravidanza sono inadeguati. L'infezione da malaria durante la gravidanza è responsabile del 20% di tutti i nati morti e dell'11% dei decessi neonatali ed è fortemente associata a basso peso alla nascita (LBW), parto pretermine e bambini piccoli per l'età gestazionale (SGA). Per proteggere dagli esiti avversi della gravidanza nelle aree endemiche della malaria, l'OMS raccomanda di fornire IPTp-SP alle donne in gravidanza ad ogni visita programmata di ANC come terapia osservata direttamente dal secondo trimestre al parto con almeno un mese tra le dosi. Tuttavia, la perdita della sensibilità del parassita a SP ha compromesso l'efficacia dell'IPTp.

Oltre allo screening per la sifilide e l'HIV, l'OMS raccomanda la gestione sindromica delle malattie sessualmente trasmissibili/RTI curabili nei paesi a basso e medio reddito che coinvolgono algoritmi diagnostici e terapeutici basati su sintomi auto-riportati. BV e TV sono inclusi in queste linee guida. Tuttavia, la gestione sindromica non riesce a rilevare la maggior parte delle infezioni nelle donne per le quali le IST/RTI sono più spesso asintomatiche. Questo è di vera conseguenza in gravidanza. BV è il disturbo urogenitale più comune al mondo tra le donne in età riproduttiva e aumenta le probabilità di parto pretermine di 1,5-2 volte. La TV è la STI curabile più diffusa al mondo e aumenta le probabilità di parto pretermine di 1,5 volte. BV e TV raddoppiano entrambe le probabilità di LBW. Sebbene la trasmissione verticale della TV sia rara, il trattamento materno può prevenire l'infezione respiratoria o genitale del neonato. Questi esiti avversi della gravidanza potrebbero essere evitati con il metronidazolo (MTZ); 2g è sicuro e curativo della TV e riduce le recidive di BV. È importante sottolineare che la dose può essere fornita come terapia osservata direttamente durante l'ANC per garantire la compliance.

IPTp-DP è il candidato principale per sostituire IPTp-SP. Uno studio in Kenya ha mostrato che IPTp-DP era superiore a IPTp-SP nella prevenzione degli episodi clinici di malaria e di altri endpoint correlati alla malaria. Parallelamente allo studio, i ricercatori condurranno studi secondari che genereranno dati importanti sui meccanismi di azione dell'IPTp-SP contro malaria, BV e TV.

Obiettivo primario: determinare se l'IPTp con SP o DP, combinato con MTZ, per il controllo della malaria e delle IST/RTI in gravidanza sia sicuro e superiore all'IPTp con SP da solo per ridurre gli esiti avversi della gravidanza.

Ipotesi: l'IPTp con SP o DP, in combinazione con MTZ, è superiore all'IPTp con SP da solo nel prevenire esiti avversi della gravidanza.

Panoramica Disegno dello studio: uno studio di superiorità di fase 3 a 3 bracci, parallelo, parzialmente controllato con placebo, randomizzato individualmente, che ha coinvolto 5.436 (1.812 per braccio) donne in gravidanza nelle strutture ANC del distretto di Nchelenge dello Zambia.

Parallelamente alla sperimentazione verrà effettuata una valutazione economica per stimare il costo e l'economicità degli interventi. Inoltre, l'accettabilità della terapia e i compromessi tra i diversi attributi dei bracci della sperimentazione saranno valutati utilizzando un quadro di scelta discreta tra i partecipanti alla sperimentazione e gli operatori sanitari.

Sottostudio 1: Effetto del trattamento sul microbioma vaginale e intestinale e sulle citochine materne

Obiettivo: caratterizzare l'effetto del trattamento tra i bracci di prova sulle comunità del microbiota vaginale e intestinale, sulle cariche batteriche vaginali e intestinali e sui marcatori solubili dell'infiammazione.

Sottostudio 2: Test in vitro di sulfadossina e altri agenti antimicrobici (Ndola, Zambia)

Obiettivo: misurare la sensibilità al farmaco di diversi agenti patogeni implicati nelle sindromi OMS di secrezione vaginale, dolore addominale inferiore o ulcere genitali in presenza di sulfadossina e altri agenti antimicrobici.

Siti: lo studio sarà condotto nelle strutture ANC del distretto di Nchelenge dello Zambia, dove è stata precedentemente effettuata la precedente coorte di gravidanza, la trasmissione della malaria è elevata, la resistenza del parassita a SP è elevata e vi è un'elevata prevalenza di TV e BV tra le donne in gravidanza presso le strutture di assistenza prenatale.

Popolazione in studio: donne incinte HIV-negative (tutte le gravide) tra la 16a e la 28a settimana di gestazione, valutate mediante datazione ecografica che non hanno ancora iniziato l'IPTp durante la gravidanza in corso.

Interventi di studio:

Gruppo 1: IPTp-SP più MTZ placebo* (controllo) Gruppo 2: IPTp-SP più MTZ* Gruppo 3: IPTp-DP più MTZ*

SP = 3 compresse ciascuna contenente 500 mg di sulfadossina e 25 mg di pirimetamina (giorno 0) MTZ = 4 compresse ciascuna contenente 500 mg come terapia osservata direttamente (giorno 0) DP = 3 compresse da 40 mg di diidroartemisinina e 320 mg di piperachina (giorni 0, 1, 2)

*Il placebo MTZ (Gruppo 1) e MTZ attivo (Gruppi 2 e 3) saranno co-somministrati con SP o DP durante la visita di iscrizione (settimana gestazionale 16-19) e l'ultima visita ANC prima del parto (settimana gestazionale 30-34 )