Zkouška ASPIRE – Zaměření na bezpečné těhotenství snížením malárie a infekcí reprodukčního traktu

Název: Účinky metronidazolu a intermitentní preventivní léčby malárie v těhotenství na výsledky porodu: randomizovaná kontrolovaná studie v Zambii.

Krátký název: Zkouška ASPIRE – Zaměření na bezpečné těhotenství snížením malárie a infekcí reprodukčního traktu

Pozadí a zdůvodnění: Současné intervence v subsaharské Africe ke snížení zátěže malárií a vyléčitelných STI/RTI v těhotenství jsou nedostatečné. Infekce malárie během těhotenství je zodpovědná za 20 % všech mrtvě narozených dětí a 11 % novorozeneckých úmrtí a je silně spojena s nízkou porodní hmotností (LBW), předčasným porodem a malými dětmi v gestačním věku (SGA). K ochraně před nepříznivými výsledky těhotenství v oblastech endemických malárie WHO doporučuje poskytovat IPTp-SP těhotným ženám při každé plánované návštěvě ANC jako přímo pozorovanou terapii od druhého trimestru do porodu s alespoň jedním měsícem mezi dávkami. Ztráta citlivosti parazitů na SP však ohrozila účinnost IPTp.

Kromě screeningu na syfilis a HIV doporučuje WHO v zemích s nízkými a středními příjmy syndromickou léčbu vyléčitelných STI/RTI, zahrnující diagnostické a léčebné algoritmy založené na symptomech, které si sami hlásili. BV a TV jsou zahrnuty v těchto pokynech. Léčba syndromu však nedokáže detekovat většinu infekcí u žen, u kterých jsou STI/RTI nejčastěji asymptomatické. To má skutečný důsledek v těhotenství. BV je nejčastější urogenitální porucha na světě u žen v reprodukčním věku a zvyšuje pravděpodobnost předčasného porodu 1,5–2krát. TV je nejrozšířenější léčitelná STI na světě a zvyšuje pravděpodobnost předčasného porodu 1,5krát. BV a TV zdvojnásobují šance na LBW. Ačkoli vertikální přenos TV není běžný, léčba matky může zabránit infekci dýchacích cest nebo genitálií novorozence. Tyto nepříznivé výsledky těhotenství lze odvrátit metronidazolem (MTZ); 2g je bezpečný a léčí TV a snižuje recidivu BV. Důležité je, že dávka může být poskytnuta jako přímo pozorovaná terapie během ANC, aby se zajistila kompliance.

IPTp-DP je hlavním kandidátem na nahrazení IPTp-SP. Studie v Keni ukázala, že IPTp-DP je lepší než IPTp-SP v prevenci klinických epizod malárie a dalších koncových bodů souvisejících s malárií. Spolu se studiem budou vyšetřovatelé provádět dílčí studie, které budou generovat důležitá data o mechanismech působení IPTp-SP proti malárii, BV a TV.

Primární cíl: Zjistit, zda je IPTp s SP nebo DP v kombinaci s MTZ pro kontrolu malárie a STI/RTI v těhotenství bezpečný a lepší než IPTp se samotným SP pro snížení nepříznivých výsledků těhotenství.

Hypotéza: IPTp se SP nebo DP v kombinaci s MTZ je lepší než IPTp se samotným SP v prevenci nepříznivých výsledků těhotenství.

Přehled Přehled studie: Tříramenná, paralelní, částečně placebem kontrolovaná, individuálně randomizovaná, fáze 3, studie superiority zahrnující 5 436 (1 812 na rameno) těhotných žen v zařízeních ANC v okrese Nchelenge v Zambii.

Souběžně se zkouškou bude provedeno ekonomické hodnocení za účelem odhadu nákladů a nákladové efektivnosti intervencí. Kromě toho bude přijatelnost terapie a kompromisy mezi různými atributy zkušebních ramen posouzeny pomocí rámce diskrétní volby mezi účastníky studie a poskytovateli zdravotní péče.

Podstudie 1: Vliv léčby na vaginální a střevní mikrobiom a mateřské cytokiny

Cíl: Charakterizovat účinek léčby napříč zkušebními rameny na komunity vaginální a střevní mikroflóry, vaginální a střevní bakteriální zátěž a rozpustné markery zánětu.

Podstudie 2: In vitro testování sulfadoxinu a dalších antimikrobiálních látek (Ndola, Zambie)

Cíl: Změřit lékovou senzitivitu několika patogenů implikovaných WHO syndromy vaginálního výtoku, bolesti v podbřišku nebo genitálních vředů v přítomnosti sulfadoxinu a dalších antimikrobiálních látek.

Místa: Studie bude provedena v zařízeních ANC v okrese Nchelenge v Zambii, kde byla dříve prováděna kohorta předchozího těhotenství, přenos malárie je vysoký, odolnost parazitů vůči SP je vysoká a mezi těhotnými ženami je vysoká prevalence TV a BV v zařízeních pro předporodní péči.

Populace studie: HIV-negativní těhotné ženy (všechny gravidae) mezi 16. a 28. týdnem gestace podle ultrazvukového datování, které ještě nezačaly IPTp během současného těhotenství.

Studijní intervence:

Skupina 1: IPTp-SP plus MTZ placebo* (kontrola) Skupina 2: IPTp-SP plus MTZ* Skupina 3: IPTp-DP plus MTZ*

SP = 3 tablety každá obsahující 500 mg sulfadoxinu a 25 mg pyrimethaminu (den 0) MTZ = 4 tablety každá obsahující 500 mg jako přímo pozorovaná terapie (den 0) DP = 3 tablety 40 mg dihydroartemisininu a 320 mg piperachinu,20,Da

*MTZ placebo (skupina 1) a aktivní MTZ (skupiny 2 a 3) budou podávány společně s SP nebo DP během návštěvy zařazování (16.–19. gestační týden) a poslední návštěvy ANC před porodem (30.–34. gestační týden )