ASPIRE-forsøget - Sigter mod sikre graviditeter ved at reducere malaria og infektioner i forplantningsorganerne

Titel: Virkninger af metronidazol plus intermitterende forebyggende behandling af malaria under graviditet på fødselsresultater: et randomiseret kontrolleret forsøg i Zambia.

Kort titel: ASPIRE-forsøget - Sigter mod sikre graviditeter ved at reducere malaria og infektioner i forplantningsorganerne

Baggrund og begrundelse: Nuværende interventioner i Afrika syd for Sahara for at reducere byrden af ​​malariainfektion og helbredelige STI'er/RTI'er under graviditet er utilstrækkelige. Malariainfektion under graviditet er ansvarlig for 20% af alle dødfødsler og 11% af neonatale dødsfald og er stærkt forbundet med lav fødselsvægt (LBW), for tidlig fødsel og små-til-gestational-alder (SGA) babyer. For at beskytte mod uønskede graviditetsudfald i malaria-endemiske områder anbefaler WHO at give IPTp-SP til gravide kvinder ved hvert planlagt ANC-besøg som direkte observeret terapi fra andet trimester til fødslen med mindst en måned mellem dosis. Tabet af parasitfølsomhed over for SP har imidlertid kompromitteret effektiviteten af ​​IPTp.

Bortset fra syfilis- og HIV-screening anbefaler WHO syndrombehandling af helbredelige STI'er/RTI'er i lav- og mellemindkomstlande, der involverer diagnostiske og behandlingsalgoritmer baseret på selvrapporterede symptomer. BV og TV er inkluderet i disse retningslinjer. Syndrombehandling formår dog ikke at opdage størstedelen af ​​infektioner hos kvinder, for hvem STI'er/RTI'er oftest er asymptomatiske. Dette er af ægte konsekvens i graviditeten. BV er den mest almindelige urogenitale lidelse i verden blandt kvinder i den fødedygtige alder og øger oddsene for for tidlig fødsel 1,5-2 gange. TV er den mest udbredte helbredelige STI i verden og øger oddsene for for tidlig fødsel 1,5 gange. BV og TV fordobler begge odds LBW. Selvom vertikal transmission af tv er ualmindeligt, kan moderbehandling forhindre luftvejs- eller genital infektion hos den nyfødte. Disse ugunstige graviditetsudfald kunne afværges med metronidazol (MTZ); 2g er sikkert og helbredende for TV og reducerer gentagelsen af ​​BV. Det er vigtigt, at dosis kan gives som direkte observeret terapi under ANC for at sikre compliance.

IPTp-DP er den førende kandidat til at erstatte IPTp-SP. Et forsøg i Kenya viste, at IPTp-DP var overlegen i forhold til IPTp-SP til at forebygge kliniske malariaepisoder og andre malariarelaterede endepunkter. Sideløbende med forsøget vil efterforskerne udføre delstudier, der vil generere vigtige data om mekanismerne for IPTp-SP-handling mod malaria, BV og TV.

Primært mål: At bestemme, om IPTp med SP eller DP, kombineret med MTZ, til bekæmpelse af malaria og STI'er/RTI'er under graviditet er sikkert og bedre end IPTp med SP alene for at reducere uønskede graviditetsresultater.

Hypotese: IPTp med SP eller DP, kombineret med MTZ, er bedre end IPTp med SP alene til at forhindre uønskede graviditetsudfald.

Oversigtsstudiedesign: Et 3-armet, parallelt, delvist placebokontrolleret, individuelt randomiseret, fase-3, overlegenhedsforsøg, der involverer 5.436 (1.812 pr. arm) gravide kvinder i ANC-faciliteter i Nchelenge-distriktet i Zambia.

En økonomisk evaluering vil blive udført sideløbende med forsøget for at estimere omkostningerne og omkostningseffektiviteten af ​​interventioner. Derudover vil acceptabiliteten af ​​terapi og afvejningen mellem forskellige egenskaber ved forsøgsarmene blive vurderet ved hjælp af en diskret valgramme blandt forsøgsdeltagere og sundhedsudbydere.

Delstudie 1: Effekt af behandling på vaginalt og intestinalt mikrobiom og maternelle cytokiner

Formål: At karakterisere effekten af ​​behandling på tværs af forsøgsarme på de vaginale og intestinale mikrobiotasamfund, vaginale og intestinale bakterielle belastninger og opløselige markører for inflammation.

Delstudie 2: In vitro test af sulfadoxin og andre antimikrobielle midler (Ndola, Zambia)

Formål: At måle lægemiddelfølsomheden af ​​flere patogener, der er impliceret med WHO-syndromer med vaginalt udflåd, smerter i nedre mave eller sår på kønsorganer i nærværelse af sulfadoxin og andre antimikrobielle midler.

Steder: Undersøgelsen vil blive udført ANC-faciliteter i Nchelenge-distriktet i Zambia, hvor den tidligere graviditetskohorte tidligere blev udført, malariatransmission er høj, parasitresistens over for SP er høj, og der er en høj forekomst af TV og BV blandt gravide kvinder på svangrehjem.

Undersøgelsespopulation: HIV-negative gravide kvinder (alle gravide) mellem 16 og 28 ugers graviditet, vurderet ved ultralydsdatering, som endnu ikke er startet med IPTp under den aktuelle graviditet.

Undersøgelsesinterventioner:

Gruppe 1: IPTp-SP plus MTZ placebo* (kontrol) Gruppe 2: IPTp-SP plus MTZ* Gruppe 3: IPTp-DP plus MTZ*

SP = 3 tabletter, der hver indeholder 500 mg sulfadoxin og 25 mg pyrimethamin (dag 0) MTZ = 4 tabletter, der hver indeholder 500 mg som direkte observeret terapi (dag 0) DP = 3 tabletter af 40 mg dihydroartemisinin og 320 mg piperaquin (1,0 mg, 2 mg)

*MTZ placebo (Gruppe 1) og aktiv MTZ (Gruppe 2 og 3) vil blive administreret sammen med SP eller DP under tilmeldingsbesøget (gestationsuge 16-19) og det sidste ANC-besøg før fødslen (svangerskabsuge 30-34) )