El ensayo ASPIRE: Apuntando a embarazos seguros mediante la reducción de la malaria y las infecciones del tracto reproductivo

Título: Efectos del metronidazol más el tratamiento preventivo intermitente de la malaria en el embarazo sobre los resultados del nacimiento: un ensayo controlado aleatorio en Zambia.

Título abreviado: El ensayo ASPIRE: el objetivo de embarazos seguros mediante la reducción de la malaria y las infecciones del tracto reproductivo

Antecedentes y justificación: Las intervenciones actuales en el África subsahariana para reducir la carga de infección por paludismo y las ITS/ITR curables en el embarazo son inadecuadas. La infección por paludismo durante el embarazo es responsable del 20 % de todos los mortinatos y del 11 % de las muertes neonatales y está fuertemente asociada con el bajo peso al nacer (LBW), el parto prematuro y los bebés pequeños para la edad gestacional (SGA). Para protegerse contra los resultados adversos del embarazo en áreas endémicas de malaria, la OMS recomienda proporcionar IPTp-SP a las mujeres embarazadas en cada visita de atención prenatal programada como terapia de observación directa desde el segundo trimestre hasta el parto con al menos un mes entre dosis. Sin embargo, la pérdida de sensibilidad del parásito a SP ha comprometido la eficacia de IPTp.

Además de la detección de sífilis y VIH, la OMS recomienda el manejo sindrómico de las ITS/ITR curables en países de ingresos bajos y medianos que involucran algoritmos de diagnóstico y tratamiento basados ​​en síntomas autoinformados. BV y TV están incluidos en estas pautas. Sin embargo, el tratamiento sindrómico no detecta la mayoría de las infecciones en mujeres para las que las ITS/ITR suelen ser asintomáticas. Esto es de verdadera consecuencia en el embarazo. La VB es el trastorno urogenital más común en el mundo entre las mujeres en edad reproductiva y aumenta las probabilidades de parto prematuro entre 1,5 y 2 veces. La TV es la ITS curable más prevalente en el mundo y aumenta las probabilidades de parto prematuro 1,5 veces. BV y TV duplican las probabilidades de LBW. Aunque la transmisión vertical de TV es poco común, el tratamiento materno puede prevenir la infección respiratoria o genital del recién nacido. Estos resultados adversos del embarazo podrían evitarse con metronidazol (MTZ); 2g es seguro y curativo de TV y reduce la recurrencia de BV. Es importante destacar que la dosis se puede proporcionar como terapia de observación directa durante la APN para garantizar el cumplimiento.

IPTp-DP es el principal candidato para reemplazar a IPTp-SP. Un ensayo en Kenia mostró que IPTp-DP fue superior a IPTp-SP en la prevención de episodios clínicos de paludismo y otros criterios de valoración relacionados con el paludismo. Junto con el ensayo, los investigadores realizarán subestudios que generarán datos importantes sobre los mecanismos de acción de IPTp-SP contra la malaria, la VB y la TV.

Objetivo primario: Determinar si la IPTp con SP o DP, combinada con MTZ, para el control de la malaria y las ITS/ITR en el embarazo es segura y superior a la IPTp con SP sola para reducir los resultados adversos del embarazo.

Hipótesis: IPTp con SP o DP, combinado con MTZ, es superior a IPTp con SP solo en la prevención de resultados adversos del embarazo.

Descripción general Diseño del estudio: un ensayo de superioridad de fase 3, paralelo, parcialmente controlado con placebo, aleatorizado individualmente, de 3 brazos que involucró a 5436 (1812 por brazo) mujeres embarazadas en centros de atención prenatal del distrito de Nchelenge en Zambia.

Junto con el ensayo se realizará una evaluación económica para estimar el coste y la rentabilidad de las intervenciones. Además, la aceptabilidad de la terapia y las ventajas y desventajas entre los diferentes atributos de los brazos del ensayo se evaluarán utilizando un marco de elección discreta entre los participantes del ensayo y los proveedores de atención médica.

Subestudio 1: Efecto del tratamiento sobre el microbioma vaginal e intestinal y las citocinas maternas

Objetivo: caracterizar el efecto del tratamiento en los brazos del ensayo sobre las comunidades de microbiota vaginal e intestinal, las cargas bacterianas vaginales e intestinales y los marcadores solubles de inflamación.

Subestudio 2: Pruebas in vitro de sulfadoxina y otros agentes antimicrobianos (Ndola, Zambia)

Objetivo: medir la sensibilidad a los medicamentos de varios patógenos implicados en los síndromes de la OMS de flujo vaginal, dolor abdominal inferior o úlceras genitales en presencia de sulfadoxina y otros agentes antimicrobianos.

Sitios: El estudio se llevará a cabo en instalaciones de atención prenatal del distrito de Nchelenge de Zambia, donde se llevó a cabo previamente la cohorte de embarazo anterior, la transmisión de malaria es alta, la resistencia del parásito a SP es alta y hay una alta prevalencia de TV y BV entre mujeres embarazadas. en los centros de atención prenatal.

Población de estudio: Mujeres embarazadas VIH negativas (todas grávidas) entre 16 y 28 semanas de gestación, evaluadas por ecografía, que aún no han comenzado IPTp durante el embarazo actual.

Intervenciones del estudio:

Grupo 1: IPTp-SP más MTZ placebo* (control) Grupo 2: IPTp-SP más MTZ* Grupo 3: IPTp-DP más MTZ*

SP = 3 comprimidos de 500 mg de sulfadoxina y 25 mg de pirimetamina cada uno (Día 0) MTZ = 4 comprimidos de 500 mg de cada uno como tratamiento directamente observado (Día 0) DP = 3 comprimidos de 40 mg de dihidroartemisinina y 320 mg de piperaquina (Días 0, 1, 2)

*MTZ placebo (Grupo 1) y MTZ activo (Grupos 2 y 3) se coadministrarán con SP o DP durante la visita de inscripción (semana 16-19 de gestación) y la última visita de APN antes del parto (semana 30-34 de gestación )