Die ASPIRE-Studie – Ziel sicherer Schwangerschaften durch Reduzierung von Malaria und Infektionen des Fortpflanzungstrakts

Titel: Auswirkungen von Metronidazol plus intermittierender präventiver Behandlung von Malaria in der Schwangerschaft auf Geburtsergebnisse: eine randomisierte kontrollierte Studie in Sambia.

Kurztitel: The ASPIRE Trial - Aiming for Safe Pregnancies by Reduziering Malaria and Infections of the Reproductive Tract

Hintergrund und Begründung: Aktuelle Interventionen in Subsahara-Afrika zur Verringerung der Belastung durch Malariainfektionen und heilbare STIs/RTIs in der Schwangerschaft sind unzureichend. Eine Malariainfektion während der Schwangerschaft ist für 20 % aller Totgeburten und 11 % der Todesfälle bei Neugeborenen verantwortlich und steht in engem Zusammenhang mit niedrigem Geburtsgewicht (LBW), Frühgeburten und Babys, die für das Gestationsalter klein sind (SGA). Zum Schutz vor unerwünschten Schwangerschaftsausgängen in Malaria-endemischen Gebieten empfiehlt die WHO, IPTp-SP schwangeren Frauen bei jedem geplanten ANC-Besuch als direkt überwachte Therapie ab dem zweiten Trimester bis zur Entbindung mit einem Abstand von mindestens einem Monat zwischen den Dosen zu verabreichen. Der Verlust der Empfindlichkeit des Parasiten gegenüber SP hat jedoch die Wirksamkeit von IPTp beeinträchtigt.

Abgesehen vom Syphilis- und HIV-Screening empfiehlt die WHO das syndromale Management von heilbaren STIs/RTIs in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen mit Diagnose- und Behandlungsalgorithmen, die auf selbst berichteten Symptomen basieren. BV und TV sind in diesen Richtlinien enthalten. Das Syndrommanagement erkennt jedoch die Mehrheit der Infektionen bei Frauen nicht, bei denen STIs/RTIs meistens asymptomatisch sind. Dies ist von echter Konsequenz in der Schwangerschaft. BV ist die weltweit häufigste urogenitale Erkrankung bei Frauen im gebärfähigen Alter und erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Frühgeburt um das 1,5- bis 2-fache. TV ist die am weitesten verbreitete heilbare STI der Welt und erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Frühgeburt um das 1,5-fache. BV und TV verdoppeln beide die Quoten von LBW. Obwohl eine vertikale TV-Übertragung ungewöhnlich ist, kann eine Behandlung der Mutter eine Atemwegs- oder Genitalinfektion des Neugeborenen verhindern. Diese unerwünschten Schwangerschaftsausgänge könnten mit Metronidazol (MTZ) abgewendet werden; 2g ist sicher und kurativ für TV und reduziert das Wiederauftreten von BV. Wichtig ist, dass die Dosis während der ANC als direkt beobachtete Therapie bereitgestellt werden kann, um die Compliance sicherzustellen.

IPTp-DP ist der führende Kandidat, um IPTp-SP zu ersetzen. Eine Studie in Kenia zeigte, dass IPTp-DP IPTp-SP bei der Vorbeugung klinischer Malariaepisoden und anderer Malaria-bezogener Endpunkte überlegen war. Neben der Studie werden die Forscher Teilstudien durchführen, die wichtige Daten über die Wirkungsmechanismen von IPTp-SP gegen Malaria, BV und TV liefern werden.

Primäres Ziel: Bestimmung, ob IPTp mit SP oder DP in Kombination mit MTZ zur Kontrolle von Malaria und sexuell übertragbaren Infektionen/RTIs in der Schwangerschaft sicher und IPTp mit SP allein zur Verringerung unerwünschter Schwangerschaftsausgänge überlegen ist.

Hypothese: IPTp mit SP oder DP, kombiniert mit MTZ, ist IPTp mit SP allein bei der Verhinderung unerwünschter Schwangerschaftsausgänge überlegen.

Übersicht Studiendesign: Eine 3-armige, parallele, teilweise placebokontrollierte, individuell randomisierte Phase-3-Überlegenheitsstudie mit 5.436 (1.812 pro Arm) schwangeren Frauen in ANC-Einrichtungen im Distrikt Nchelenge in Sambia.

Neben der Studie wird eine wirtschaftliche Bewertung durchgeführt, um die Kosten und die Kostenwirksamkeit von Interventionen abzuschätzen. Darüber hinaus werden die Akzeptanz der Therapie und die Kompromisse zwischen verschiedenen Attributen der Studienarme unter Verwendung eines diskreten Auswahlrahmens zwischen Studienteilnehmern und Gesundheitsdienstleistern bewertet.

Teilstudie 1: Wirkung der Behandlung auf das vaginale und intestinale Mikrobiom und die mütterlichen Zytokine

Ziel: Charakterisierung der Wirkung der Behandlung über die Studienarme hinweg auf die Gemeinschaften der vaginalen und intestinalen Mikrobiota, die bakterielle Belastung der Vagina und des Darms und lösliche Entzündungsmarker.

Teilstudie 2: In-vitro-Testung von Sulfadoxin und anderen antimikrobiellen Wirkstoffen (Ndola, Sambia)

Ziel: Messung der Arzneimittelempfindlichkeit mehrerer Krankheitserreger, die mit den WHO-Syndromen Vaginalausfluss, Unterbauchschmerzen oder Genitalgeschwüren in Verbindung stehen, in Gegenwart von Sulfadoxin und anderen antimikrobiellen Wirkstoffen.

Standorte: Die Studie wird in ANC-Einrichtungen des Distrikts Nchelenge in Sambia durchgeführt, wo zuvor die vorherige Schwangerschaftskohorte durchgeführt wurde, die Malariaübertragung hoch ist, die Parasitenresistenz gegen SP hoch ist und eine hohe Prävalenz von TV und BV bei schwangeren Frauen besteht in Geburtshilfeeinrichtungen.

Studienpopulation: HIV-negative schwangere Frauen (alle Schwangeren) zwischen der 16. und 28. Schwangerschaftswoche, bestimmt durch Ultraschalldatierung, die während der aktuellen Schwangerschaft noch nicht mit der IPTp begonnen haben.

Studieninterventionen:

Gruppe 1: IPTp-SP plus MTZ Placebo* (Kontrolle) Gruppe 2: IPTp-SP plus MTZ* Gruppe 3: IPTp-DP plus MTZ*

SP = 3 Tabletten mit jeweils 500 mg Sulfadoxin und 25 mg Pyrimethamin (Tag 0) MTZ = 4 Tabletten mit jeweils 500 mg als direkt beobachtete Therapie (Tag 0) DP = 3 Tabletten mit 40 mg Dihydroartemisinin und 320 mg Piperaquin (Tage 0, 1, 2)

*MTZ-Placebo (Gruppe 1) und aktives MTZ (Gruppen 2 und 3) werden zusammen mit SP oder DP während des Aufnahmebesuchs (Gestationswoche 16-19) und des letzten ANC-Besuchs vor der Geburt (Gestationswoche 30-34) verabreicht )