mTORC1 och Autophagy in Human Brown Adipocytes (mTORHBFC)

Specifikt mål 1: Att undersöka rollen av mTORC1 och autofagi vid reglering av termogenes i humana bruna adipocyter. Arbetshypotesen är att hämning av mTORC1 eller aktivering av autofagi förbättrar termogenesen i humana bruna adipocyter. Det kommer först att fastställas om mTORC1/autophagy-signaleringen modulerar termogent genuttryck och beigemarkörer genom att samla in humant brunt fett från magra icke-diabetiker. Det bruna fettet under den främre halsryggradens operation eller tyreoidektomi från magra försökspersoner med ett BMI <25, eller överviktiga deltagare som har ett BMI >30, kommer att skördas och sedan användas för att bestämma: 1) om mTORC1-signalering, autofagi och termogen gen uttryck, och andelen olika typer av immunceller i humant brunt fett skiljer sig från de i gnagare; 2) huruvida rapamycinbehandling förbättrar basal eller CL-inducerad termogen genuttryck och O2-konsumtion i primära humana bruna adipocyter; och 3) huruvida hämning av autofagi av 3-metyladenin (3-MA) ​​undertrycker termogent genuttryck inducerat av CL316,243, en β3-adrenoceptoragonist som härmar kallstress in vivo i humana bruna adipocyter.

Sammantaget kommer denna studie att leda till identifieringen av mTORC1 som en nyckelregulator för termogenes i mänsklig fettvävnad och avslöja lovande nya läkemedel mot fetma. Dessutom kommer denna studie att ytterligare undersöka rollen av rapamycinadministrering vid fetma hos vuxna människor i framtiden. Dessa studier är utformade för att vara ett bevis på principen. Om resultaten är lovande kan framtida läkemedelsutveckling fokusera på att designa nya hämmare av mTORC1.