Ixazomib, Lenalidomid och kombination för underhåll hos NDMM-patienter

Multipelt myelom (MM), den näst vanligaste hematologiska maligniteten, är en klonal plasmacellstörning som kännetecknas av utsöndring av monoklonala immunglobuliner. Den årliga incidensen av nydiagnostiserade MM (NDMM) patienter är cirka 2-3/100 000. Under de senaste 20 åren har medianöverlevnaden (OS) för MM-patienter förlängts från 3 till 5 år till 8 till 10 år sedan många nya medel utvecklades under behandlingens pipeline. Dessutom bidrog kombinationskemoterapi med flera läkemedel, lågintensiv underhållsbehandling efter att ha uppnått en viss effekt också till att förbättra den progressionsfria överlevnaden (PFS) och OS hos MM-patienter. Därför har många internationella riktlinjer uttryckligen rekommenderat underhållsbehandling efter förstahandsbehandling fram till sjukdomsprogression.

Vanliga underhållsmediciner inkluderar immunmodulerande läkemedel (IMiDs) såsom lenalidomid, talidomid, ect; proteasomhämmare (PI) såsom bortezomib. Bland dem har lenalidomid de mest tillförlitliga data som underhållsbehandling för att förlänga PFS. Även om underhåll av bortezomib har visat fördelar hos MM-patienter med hög risk i vissa kliniska prövningar, har det dålig följsamhet i den verkliga världen på grund av injektionssättet för administrering och perifer neuropati (PN) efter långvarig användning. Det finns för närvarande inga uppgifter om underhållet av storskaliga fall i Kina. Upprätthållandet av regimer i den verkliga världen är inte standardiserat, inklusive läkemedelsdosering och appliceringstid. Dessutom, på grund av den höga kostnaden för bortezomib eller lenalidomid för långtidsapplikation, står inhemsk talidomid fortfarande för en viss andel, men dess biverkningar, särskilt PN, är mycket framträdande. Utöver den bevisade effekten bör MM underhållsbehandlingar helst innefatta god tolerabilitet, hanterbara toxiciteter och administreringsbekvämlighet.

Andra generationens PI-läkemedel, Ixazomib, godkändes i Kina i maj 2018. Baserat på data från TOURMALINE MM1-studien och Kinas utökade studie godkändes ixazomib för behandling av återfall och refraktär MM. Vidare tydde nyligen på underhållsstudier efter autolog transplantation (MM3) att ixazomib signifikant förlängde PFS i 6 månader jämfört med placebo. Eftersom ixazomib är en oral form med ett fåtal biverkningar, särskilt mindre PN än bortezomib, var säkerhetsdata och följsamhet för ixazomib i den verkliga världen jämförbara med de i de kliniska prövningarna.

Överlevnaden för patienter med multipelt myelom i Kina är sämre än i västvärlden. En av de viktiga orsakerna är oregelbunden uppföljning och icke-standardiserade underhållsterapier. Många kinesiska MM-patienter använder fortfarande traditionellt underhållsläkemedel talidomid, vilket är svårt att applicera under lång tid på grund av toxicitet, särskilt PN och gastrointestinala reaktioner. Den andra generationens IMiD-läkemedel lenalidomid som underhållsbehandling har blivit alltmer accepterad av patienter och hematologer. Men på grund av den låga andelen autolog stamcellstransplantation (ASCT) efter förstahandsbehandlingar i Kina, är effekten av underhåll av enstaka medel också begränsad, särskilt för högriskpatienter. Eftersom nya läkemedel mot myelom snabbt godkändes och ersattes i Kina, undersöks en dubbel oral underhållsregim av lenalidomid i kombination med ixazomib.

Syftet med denna multicentrerade studie är att utvärdera den verkliga effekten och säkerheten av underhållsterapier hos kinesiska patienter med nyligen diagnostiserat multipelt myelom (NDMM), som inkluderar ixazomib monoterapi, ixazomib kombinerat med lenalidomid och lenalidomid monoterapi.

Vuxna NDMM-patienter som får åtminstone partiell respons (PR) efter 4~9 cykler av frontlinjeregimer inklusive ASCT kommer att rekryteras. De som inte når en PR efter 4 cykler av frontlinjekurer kommer att bytas till den andra kuren i högst 5 cykler. Efter att ha nått en PR kommer även dessa patienter att rekryteras till studien. Underhållsbehandlingar kommer att klassificeras i tre grupper beroende på patienters och läkares bedömning, inklusive ixazomib 4mg dag 1, 8,15; lenalidomid 25mg qod dag 1~21; ixazomib och lenalidomid i kombination med samma doser. Frontlinjeunderhåll ges tills sjukdomen fortskrider. Progressionsfri överlevnads- och säkerhetsproblem kommer att registreras. Läkemedelsdoserna kommer att justeras eller dras tillbaka baserat på graden av toxicitet.

Tilläggsbehandlingar är profylax av herpes zoster med acyklovir, profylax av venösa trombotiska händelser med aspirin, profylax av högriskinfektioner med sulfanilamid. Doserna av lenalidomid justeras beroende på clearance av kreatinin.