Iksazomib, lenalidomid i połączenie w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z NDMM

Szpiczak mnogi (MM), drugi co do częstości występowania nowotwór układu krwiotwórczego, jest chorobą klonalnych komórek plazmatycznych charakteryzującą się wydzielaniem immunoglobulin monoklonalnych. Roczna zapadalność na nowo zdiagnozowanego MM (NDMM) wynosi około 2-3/100 000. W ciągu ostatnich 20 lat mediana przeżycia całkowitego (OS) pacjentów ze szpiczakiem mnogim wydłużyła się z 3 do 5 lat do 8 do 10 lat, ponieważ wiele nowych leków zostało opracowanych w ramach leczenia. Ponadto wielolekowa chemioterapia skojarzona, terapia podtrzymująca o niskiej intensywności po osiągnięciu określonego efektu również przyczyniły się do poprawy przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) i OS u chorych na MM. Dlatego wiele międzynarodowych wytycznych wyraźnie zaleca leczenie podtrzymujące po leczeniu pierwszego rzutu, aż do progresji choroby.

Typowe leki podtrzymujące obejmują leki immunomodulujące (IMiD), takie jak lenalidomid, talidomid itp.; inhibitory proteasomu (PI), takie jak bortezomib. Spośród nich lenalidomid ma najbardziej wiarygodne dane jako terapia podtrzymująca w celu przedłużenia PFS. Chociaż w niektórych badaniach klinicznych leczenie podtrzymujące bortezomibem wykazało korzyści u pacjentów z wysokim ryzykiem szpiczaka mnogiego, w rzeczywistości jest ono słabo przestrzegane ze względu na sposób podawania iniekcji i neuropatię obwodową (PN) po długotrwałym stosowaniu. Obecnie nie ma danych na temat prowadzenia spraw na dużą skalę w Chinach. Utrzymanie reżimów w świecie rzeczywistym nie jest znormalizowane, w tym dawkowanie leku i czas stosowania. Ponadto, ze względu na wysoki koszt bortezomibu lub lenalidomidu do długotrwałego stosowania, krajowy talidomid nadal stanowi pewną część, ale jego skutki uboczne, zwłaszcza PN, są bardzo widoczne. Oprócz udowodnionej skuteczności leczenie podtrzymujące szpiczaka mnogiego powinno korzystnie obejmować dobrą tolerancję, możliwe do opanowania toksyczności i wygodę podawania.

Lek PI drugiej generacji, Ixazomib, został zatwierdzony w Chinach w maju 2018 r. Na podstawie danych z badania TOURMALINE MM1 i rozszerzonego badania chińskiego, ixazomib został zatwierdzony do leczenia nawrotowego i opornego na leczenie MM. Co więcej, niedawne badanie podtrzymujące po przeszczepie autologicznym (MM3) sugerowało, że iksazomib istotnie wydłużał PFS przez 6 miesięcy w porównaniu z placebo. Ponieważ ixazomib jest postacią doustną z kilkoma skutkami ubocznymi, zwłaszcza mniejszą liczbą PN niż bortezomib, dane dotyczące bezpieczeństwa i zgodności ixazomibu w świecie rzeczywistym były porównywalne z tymi uzyskanymi w badaniach klinicznych.

Przeżywalność pacjentów ze szpiczakiem mnogim w Chinach jest gorsza niż w krajach zachodnich. Jednym z ważnych powodów są nieregularne wizyty kontrolne i niestandardowe terapie podtrzymujące. Wielu pacjentów z chińskim szpiczakiem mnogim nadal stosuje tradycyjny lek podtrzymujący, talidomid, który jest trudny do stosowania przez długi czas ze względu na toksyczność, zwłaszcza PN i reakcje żołądkowo-jelitowe. Lenalidomid drugiej generacji IMiD jako leczenie podtrzymujące jest coraz częściej akceptowany przez pacjentów i hematologów. Jednak ze względu na niski odsetek autologicznych przeszczepów komórek macierzystych (ASCT) po schematach leczenia pierwszego rzutu w Chinach, skuteczność monoterapii jest również ograniczona, zwłaszcza u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Ponieważ nowe leki przeciw szpiczakowi zostały szybko zatwierdzone i refundowane w Chinach, badany jest podwójny doustny schemat leczenia lenalidomidem w połączeniu z iksazomibem.

Celem tego wieloośrodkowego badania jest ocena rzeczywistej skuteczności i bezpieczeństwa terapii podtrzymujących u chińskich pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim (NDMM), które obejmują monoterapię ixazomibem, ixazomibem w połączeniu z lenalidomidem i monoterapią lenalidomidem.

Zrekrutowani zostaną dorośli pacjenci z NDMM, którzy uzyskają przynajmniej częściową odpowiedź (PR) po 4–9 cyklach schematów pierwszej linii, w tym ASCT. Osoby, które nie osiągną PR po 4 cyklach schematów pierwszej linii, zostaną przełączone na drugi schemat na maksymalnie 5 cykli. Po osiągnięciu PR ci pacjenci również zostaną zrekrutowani do badania. Terapie podtrzymujące zostaną podzielone na trzy grupy w zależności od uznania pacjentów i lekarzy, w tym iksazomib 4 mg dzień 1, 8,15; lenalidomid 25 mg co drugi dzień 1-21; połączenie iksazomibu i lenalidomidu w tych samych dawkach. Utrzymanie pierwszej linii jest zapewnione do progresji choroby. Odnotowane zostaną problemy z przeżyciem i bezpieczeństwem bez progresji. Dawki leków będą dostosowywane lub wycofywane w zależności od stopnia toksyczności.

Leczeniem uzupełniającym jest profilaktyka półpaśca acyklowirem, profilaktyka zakrzepicy żylnej aspiryną, profilaktyka zakażeń wysokiego ryzyka sulfanilamidem. Dawki lenalidomidu są dostosowywane w zależności od klirensu kreatyniny.