Ixazomib, lenalidomide en combinatie voor onderhoud bij NDMM-patiënten

Multipel myeloom (MM), de op één na meest voorkomende hematologische maligniteit, is een klonale plasmacelaandoening die wordt gekenmerkt door de uitscheiding van monoklonale immunoglobulinen. De jaarlijkse incidentie van nieuw gediagnosticeerde MM (NDMM)-patiënten is ongeveer 2-3/100.000. In de afgelopen 20 jaar is de mediane totale overleving (OS) van MM-patiënten verlengd van 3 tot 5 jaar tot 8 tot 10 jaar sinds er veel nieuwe middelen zijn ontwikkeld in de pijplijn van de behandeling. Bovendien droegen combinatiechemotherapie met meerdere geneesmiddelen en onderhoudstherapie met lage intensiteit na het bereiken van een bepaald effect ook bij tot het verbeteren van de progressievrije overleving (PFS) en OS bij MM-patiënten. Daarom wordt in veel internationale richtlijnen expliciet onderhoudstherapie aanbevolen na eerstelijnsregimes tot ziekteprogressie.

Veel voorkomende onderhoudsmedicijnen zijn immunomodulerende geneesmiddelen (IMiD's) zoals lenalidomide, thalidomide, enz.; proteasoomremmers (PI's) zoals bortezomib. Onder hen heeft lenalidomide de meest betrouwbare gegevens als onderhoudstherapie voor het verlengen van PFS. Hoewel onderhoud met bortezomib in sommige klinische onderzoeken voordelen heeft aangetoond bij MM-patiënten met een hoog risico, wordt het in de echte wereld slecht nageleefd vanwege de injectiewijze van toediening en perifere neuropathie (PN) na langdurig gebruik. Er zijn momenteel geen gegevens over het onderhoud van grootschalige zaken in China. Het onderhoud van regimes in de echte wereld is niet gestandaardiseerd, inclusief medicijndosering en toepassingsduur. Bovendien, vanwege de hoge kosten van bortezomib of lenalidomide voor langdurige toepassing, maakt binnenlandse thalidomide nog steeds een bepaald deel uit, maar de bijwerkingen, vooral PN, zijn zeer prominent. Naast de bewezen werkzaamheid dienen MM-onderhoudsbehandelingen bij voorkeur een goede verdraagbaarheid, beheersbare toxiciteiten en toedieningsgemak te omvatten.

Het PI-medicijn van de tweede generatie, Ixazomib, werd in mei 2018 in China goedgekeurd. Op basis van de gegevens van de TOURMALINE MM1-studie en de uitgebreide Chinese studie werd ixazomib goedgekeurd voor de behandeling van recidiverende en refractaire MM. Bovendien suggereerde recent onderhoudsonderzoek na autologe transplantatie (MM3) dat ixazomib de PFS significant verlengde gedurende 6 maanden in vergelijking met placebo. Omdat ixazomib een orale vorm is met enkele bijwerkingen, vooral minder PN dan bortezomib, waren de veiligheidsgegevens en therapietrouw van ixazomib in de echte wereld vergelijkbaar met die in de klinische onderzoeken.

De overleving van patiënten met multipel myeloom in China is slechter dan die van westerse landen. Een van de belangrijkste redenen zijn onregelmatige follow-up en niet-standaard onderhoudstherapieën. Veel Chinese MM-patiënten gebruiken nog steeds het traditionele onderhoudsgeneesmiddel thalidomide, dat lange tijd moeilijk toe te passen is vanwege toxiciteit, met name PN en gastro-intestinale reacties. Het tweede generatie IMiD-medicijn lenalidomide als onderhoudsbehandeling wordt steeds meer geaccepteerd door patiënten en hematologen. Vanwege het lage aandeel van autologe stamceltransplantatie (ASCT) na eerstelijnsregimes in China, is de werkzaamheid van monotherapie echter ook beperkt, vooral voor patiënten met een hoog risico. Aangezien nieuwe antimyeloomgeneesmiddelen snel werden goedgekeurd en terugbetaald in China, wordt een duaal oraal onderhoudsregime van lenalidomide in combinatie met ixazomib onderzocht.

Het doel van deze multicentrische studie is het evalueren van de werkelijke werkzaamheid en veiligheid van de onderhoudstherapieën bij Chinese patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM), waaronder ixazomib monotherapie, ixazomib gecombineerd met lenalidomide en lenalidomide monotherapie.

Volwassen NDMM-patiënten die ten minste een gedeeltelijke respons (PR) krijgen na 4~9 cycli van eerstelijnsregimes, waaronder ASCT, zullen worden gerekruteerd. Degenen die na 4 cycli van eerstelijnsregimes geen PR bereiken, worden voor maximaal 5 cycli overgeschakeld naar het tweede regime. Na het bereiken van een PR zullen deze patiënten ook worden gerekruteerd voor de studie. Onderhoudstherapieën zullen worden ingedeeld in drie groepen, afhankelijk van het oordeel van patiënten en artsen, waaronder ixazomib 4 mg dag 1, 8,15; lenalidomide 25 mg qod dag 1~21; combinatie van ixazomib en lenalidomide met dezelfde doses. Eerstelijnsonderhoud wordt gegeven tot progressie van de ziekte. Progressievrije overleving en veiligheidskwesties worden geregistreerd. Geneesmiddeldoses zullen worden aangepast of ingetrokken op basis van de mate van toxiciteit.

Aanvullende behandelingen zijn profylaxe van herpes zosters met aciclovir, profylaxe van veneuze trombotische gebeurtenissen met aspirine, profylaxe van risicovolle infecties met sulfanilamide. De doses lenalidomide worden aangepast afhankelijk van de creatinineklaring.