TTI-0102 för veteraner med TBI

Ungefär 12-23% av återvändande tjänstemedlemmar rapporterar en historia av traumatisk hjärnskada, oftast mild (mTBI). Symtom efter hjärnskakning som minnesproblem, irritabilitet och koncentrationssvårigheter är vanliga efter TBI och kan bli kroniska, vilket stör en framgångsrik återgång till tjänst eller civil återanpassning, minskar livskvaliteten och ökar sjukvårdsanvändningen för veteraner. Hos dem vars TBI-relaterade symtom kvarstår, finns det ackumulerande bevis för ökad sjuklighet (t.ex. värre PTSD-symtom, kronisk hypopituitarism, demens), vilket stimulerar ansträngningar för att förbättra diagnos och intervention. Efter en primär TBI-skada kan sekundär skada och ihållande symtom utvecklas genom en komplex kaskad av händelser som kulminerar i inflammation, förändringar i mitokondriell bioenergetik och minskad blod-hjärnbarriärens integritet, vilket i slutändan ger ett kroniskt sjukdomstillstånd. Hittills har veteraner som fått strategibaserad kognitiv rehabilitering för TBI (CCT/CogSMART) visat förbättringar i kognition och subjektiva neuropsykiatriska symtom. CCT är en evidensbaserad kognitiv rehabiliteringsintervention som betonar träning i kognitiva strategier för att förbättra symtom efter hjärnskakning, uppmärksamhet, inlärning/minne och exekutiv funktion. Emellertid har inga läkemedel utvecklats för direkt eller tillägg till CCT-användning för att maximera behandlingsresultaten.

Med tanke på att inflammation har observerats vid TBI, PTSD och vid samtidigt förekommande TBI/PTSD, kan det vara en viktig aspekt av TBI/PTSD-sjukdomstillståndet som skulle kunna manipuleras för att främja läkning. Utredarna föreslår att man studerar TTI-0102, en cysteaminprekursor som visar antiinflammatorisk aktivitet, som ett potentiellt komplement till CCT för veteraner med TBI-relaterade symtom. TTI-0102 är en säker, lättadministrerad, mycket vattenlöslig förening som lätt passerar blod-hjärnbarriären. Jämfört med cysteamin bryts TTI-0102 ned långsammare, vilket dämpar maximala läkemedelskoncentrationer och upprätthåller läkemedelsplasmakoncentrationer inom ett smalt terapeutiskt område. Utvecklat för att behandla cystinos, tros cysteamin nu ha potential för behandling av neurodegenerativa sjukdomar.

Målet med denna proof of concept-studie är först, i Fas I (År 1), att använda symtomförändring (dvs objektiv kognitiv prestation och subjektiva kognitiva och neuropsykiatriska symptom) och biologiska profiler (dvs metabolomik, inflammatoriska peptider [interleukin-6) och C-reaktivt protein], och hjärnhärledd neurotrofisk faktor) för att lära sig optimal dosering av TTI-0102 och för att bedöma verkningsmekanismen, och i fas II (år 2), för att genomföra ett genomförbarhetsförsök på veteraner med en historia av mild att moderera TBI och PTSD. I fas I kommer 3 grupper om 10 veteraner vardera att slumpmässigt tilldelas TTI-0102 2 gram/dag, 4 gram/dag eller placebo i 12 veckor. Baslinje- och efterbehandlingsmått för objektiv kognition och subjektiva kognitiva och neuropsykiatriska symtom kommer att administreras, och plasma kommer att samlas in för att mäta de metabolomiska, inflammatoriska och proteinbiomarkörerna. I fas II (år 2) kommer 12 olika veteraner (6 per grupp) att registreras i en pilot randomiserad kontrollerad studie (RCT) för att bedöma genomförbarheten och acceptansen av försöksprocedurer. Deltagare i fas II kommer att randomiseras till att få TTI-0102 (dos bestämd i fas I) eller placebo under 12 veckor som ett komplement till evidensbaserad CCT. Resultaten av dessa dubbelblinda, placebokontrollerade prövningar kommer att användas för att planera en större prövning med full kraft.