TTI-0102 für Veteranen mit TBI

Ungefähr 12-23 % der zurückkehrenden Soldaten berichten über eine Vorgeschichte von meist leichten traumatischen Hirnverletzungen (mTBI). Post-Erschütterungssymptome wie Gedächtnisprobleme, Reizbarkeit und Konzentrationsschwierigkeiten sind nach SHT häufig und können chronisch werden, die erfolgreiche Rückkehr zum Dienst oder die Wiedereingliederung in die Zivilgesellschaft beeinträchtigen, die Lebensqualität verringern und die Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung für Veteranen erhöhen. Bei Patienten, deren TBI-bezogene Symptome bestehen bleiben, gibt es zunehmend Hinweise auf eine erhöhte Morbidität (z. B. schlimmere PTBS-Symptome, chronischer Hypopituitarismus, Demenz), was die Bemühungen zur Verbesserung der Diagnose und Intervention anspornt. Nach einer primären TBI-Verletzung können sich sekundäre Verletzungen und anhaltende Symptome durch eine komplexe Kaskade von Ereignissen entwickeln, die in Entzündungen, Veränderungen der mitochondrialen Bioenergetik und verminderter Integrität der Blut-Hirn-Schranke gipfeln und letztendlich zu einem chronischen Krankheitszustand führen. Bis heute haben Veteranen, die eine strategiebasierte kognitive Rehabilitation für TBI (CCT/CogSMART) erhalten, eine Verbesserung der Kognition und der subjektiven neuropsychiatrischen Symptome gezeigt. CCT ist eine evidenzbasierte kognitive Rehabilitationsintervention, die den Schwerpunkt auf das Training kognitiver Strategien legt, um Symptome nach einer Gehirnerschütterung, Aufmerksamkeit, Lernen/Gedächtnis und exekutive Funktionen zu verbessern. Es wurden jedoch keine Arzneimittel für die direkte oder ergänzende Anwendung zur CCT entwickelt, um die Behandlungsergebnisse zu maximieren.

Angesichts der Tatsache, dass Entzündungen bei TBI, PTSD und bei gleichzeitig auftretendem TBI/PTSD beobachtet wurden, kann dies ein wichtiger Aspekt des TBI/PTSD-Erkrankungszustands sein, der manipuliert werden könnte, um die Heilung zu fördern. Die Forscher schlagen vor, TTI-0102, einen Cysteamin-Vorläufer, der entzündungshemmende Aktivität zeigt, als potenzielle Ergänzung zu CCT für Veteranen mit TBI-bezogenen Symptomen zu untersuchen. TTI-0102 ist eine sichere, einfach zu verabreichende, stark wasserlösliche Verbindung, die die Blut-Hirn-Schranke problemlos passiert. Im Vergleich zu Cysteamin wird TTI-0102 langsamer abgebaut, wodurch die Spitzenkonzentrationen des Arzneimittels gedämpft und die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels in einem engen therapeutischen Bereich gehalten werden. Cysteamin wurde entwickelt, um Cystinose zu behandeln, und man glaubt nun, dass es Potenzial für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen hat.

Das Ziel dieser Proof-of-Concept-Studie ist zunächst, in Phase I (Jahr 1) Symptomveränderungen (d. h. objektive kognitive Leistung und subjektive kognitive und neuropsychiatrische Symptome) und biologische Profile (d. h. Metabolomik, Entzündungspeptide [Interleukin-6 und C-reaktives Protein] und aus dem Gehirn stammender neurotropher Faktor), um die optimale Dosierung von TTI-0102 zu lernen und den Wirkungsmechanismus zu bewerten, und in Phase II (Jahr 2) eine Machbarkeitsstudie bei Veteranen mit einer milden Vorgeschichte durchzuführen um TBI und PTSD zu moderieren. In Phase I werden 3 Gruppen von jeweils 10 Veteranen nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, um TTI-0102 2 Gramm/Tag, 4 Gramm/Tag oder Placebo für 12 Wochen zu erhalten. Basislinien- und Nachbehandlungsmessungen der objektiven Kognition und der subjektiven kognitiven und neuropsychiatrischen Symptome werden verabreicht, und Plasma wird gesammelt, um die metabolomischen, entzündlichen und Protein-Biomarker zu messen. In Phase II (Jahr 2) werden 12 verschiedene Veteranen (6 pro Gruppe) in eine randomisierte kontrollierte Pilotstudie (RCT) aufgenommen, um die Machbarkeit und Akzeptanz von Studienverfahren zu bewerten. Teilnehmer in Phase II werden randomisiert und erhalten 12 Wochen lang TTI-0102 (Dosis bestimmt in Phase I) oder Placebo als Ergänzung zu evidenzbasierter CCT. Die Ergebnisse dieser doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien werden verwendet, um eine größere, vollwertige Studie zu planen.