TTI-0102 para veteranos com TBI

Aproximadamente 12-23% dos membros do serviço que retornam relatam uma história de lesão cerebral traumática, principalmente leve (mTBI). Sintomas pós-concussivos, como problemas de memória, irritabilidade e dificuldade de concentração, são comuns após TCE e podem se tornar crônicos, interferindo no retorno bem-sucedido ao serviço ou na reintegração civil, reduzindo a qualidade de vida e aumentando a utilização de cuidados de saúde para veteranos. Naqueles cujos sintomas relacionados ao TCE persistem, há evidências acumuladas de aumento da morbidade (por exemplo, piora dos sintomas de TEPT, hipopituitarismo crônico, demência), estimulando esforços para melhorar o diagnóstico e a intervenção. Após uma lesão primária de TCE, lesões secundárias e sintomas persistentes podem evoluir por meio de uma complexa cascata de eventos que culminam em inflamação, alterações na bioenergética mitocondrial e diminuição da integridade da barreira hematoencefálica, resultando em um estado de doença crônica. Até o momento, os veteranos que receberam reabilitação cognitiva baseada em estratégia para TCE (CCT/CogSMART) mostraram melhora na cognição e nos sintomas neuropsiquiátricos subjetivos. A CCT é uma intervenção de reabilitação cognitiva baseada em evidências que enfatiza o treinamento em estratégias cognitivas para melhorar os sintomas pós-concussivos, atenção, aprendizado/memória e funcionamento executivo. No entanto, nenhum medicamento foi desenvolvido para uso direto ou adjunto ao CCT para maximizar os resultados do tratamento.

Dado que a inflamação foi observada no TCE, PTSD e na co-ocorrência de TBI/PTSD, pode ser um aspecto importante do estado da doença TBI/PTSD que pode ser manipulado para promover a cura. Os investigadores estão propondo estudar o TTI-0102, um precursor da cisteamina que apresenta atividade anti-inflamatória, como um potencial adjuvante da CCT para veteranos com sintomas relacionados ao TCE. O TTI-0102 é um composto seguro, facilmente administrado e altamente solúvel em água que atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. Em comparação com a cisteamina, o TTI-0102 degrada-se mais lentamente, amortecendo as concentrações máximas do fármaco e mantendo as concentrações plasmáticas do fármaco em uma faixa terapêutica estreita. Desenvolvido para tratar a cistinose, acredita-se agora que a cisteamina tenha potencial para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos.

O objetivo deste estudo de prova de conceito é primeiro, na Fase I (Ano 1), usar a mudança de sintomas (ou seja, desempenho cognitivo objetivo e sintomas cognitivos e neuropsiquiátricos subjetivos) e perfis biológicos (ou seja, metabolômica, peptídeos inflamatórios [interleucina-6 e proteína C-reativa] e fator neurotrófico derivado do cérebro) para aprender a dosagem ideal de TTI-0102 e avaliar o mecanismo de ação, e na Fase II (Ano 2), para implementar um teste de viabilidade em Veteranos com histórico de leve para moderar TCE e TEPT. Na Fase I, 3 grupos de 10 veteranos cada serão designados aleatoriamente para receber TTI-0102 2 gramas/dia, 4 gramas/dia ou placebo por 12 semanas. Serão administradas medidas iniciais e pós-tratamento de cognição objetiva e sintomas cognitivos e neuropsiquiátricos subjetivos, e o plasma será coletado para medir os biomarcadores metabolômicos, inflamatórios e proteicos. Na Fase II (Ano 2), 12 Veteranos diferentes (6 por grupo) serão inscritos em um ensaio piloto randomizado controlado (RCT) para avaliar a viabilidade e aceitabilidade dos procedimentos do ensaio. Os participantes da Fase II serão randomizados para receber TTI-0102 (dose determinada na Fase I) ou placebo por 12 semanas como adjuvante da CCT baseada em evidências. Os resultados desses estudos duplo-cegos, controlados por placebo, serão usados ​​para planejar um estudo maior e totalmente desenvolvido.